Search Posts

Afhængighed-addiction

https://slideplayer.com/slide/8153528/

Slideshows der handler om neurobiologien ved stofafhængighed




MASKINOVERSÆTTELSE FRA ENGELSK:

Hr. V, en 47 år gammel mand, blev for nylig forfremmet som direktør for et transportfirma. En rutinemæssig inspektion af bøgerne viser, at der mangler en stor sum penge. Efterfølgende undersøgelse konstaterer, at hr. V har brugt mere end $ 20.000 om måneden til at købe kokain; for tiden bruger han 2-3 g / d. Han drikker også flere øl hver dag og 5–8 skud med vodka om aftenen. Han tilbringer weekendnætter i klubber, hvor han ofte spiser 2-3 piller med ekstase. Han begyndte at bruge medicin i en alder af 18; under fester ryger han for det meste cannabis (5-6 led pr. weekend), men prøvede også kokain. Denne "rekreative brug" stoppede pludselig, da han giftede sig i en alder af 27 år og gik ind i et professionelt træningsprogram, der gjorde det muligt for ham at få sit nuværende job, nu truet af hans kokainbrug. Er hr. V afhængig, afhængig eller begge dele? Hvad er årsagen til brugen af ​​flere forskellige vanedannende stoffer på samme tid?


Lægemidler misbruges (bruges på måder, der ikke er medicinsk godkendt), fordi de forårsager stærke følelser af eufori eller ændrer opfattelse. Imidlertid inducerer gentagen eksponering udbredte adaptive ændringer i hjernen. Som en konsekvens kan stofbrug blive tvangsmæssig – kendetegn ved afhængighed.


Nyere neurobiologisk forskning har ført til den konceptuelle og mekanistiske adskillelse af "afhængighed" og "afhængighed." Det ældre udtryk "fysisk afhængighed" betegnes nu som "dependence"-afhængighed, mens "psykologisk afhængighed" mere enkelt kaldes "addiction"-afhængighed.

Hvert vanedannende stof forårsager sit eget karakteristiske spektrum af akutte effekter, men alle har det til fælles, at de fremkalder stærke følelser af eufori og belønning. Ved gentagen eksponering inducerer vanedannende medikamenter adaptive ændringer, såsom tolerance (dvs. eskalering af dosis for at opretholde effekten). Når det misbrugte stof ikke længere er tilgængeligt, vises tegn på abstinens. En kombination af sådanne tegn, kaldet abstinenssyndromet, definererafhængighed . Afhængighed er ikke altid et sammenhæng mellem stofmisbrug – det kan også forekomme med mange klasser af ikke-psykoaktive stoffer, f.eks. Sympatomimetiske vasokonstriktorer og bronchodilatorer og organiske nitrat vasodilatorer. Afhængighed , på den anden side, består af tvangsmæssig, tilbagevendende stofbrug på trods af negative konsekvenser, til tider udløst af trang, der opstår som svar på kontekstuelle signaler (se boks: dyremodeller i afhængighed forskning). Selvom afhængighed altid forekommer ved kronisk eksponering, udvikler kun en lille procentdel af individer en vane, mister kontrol og bliver afhængige. For eksempel ønsker meget få patienter, der modtager opioider, som analgetika, stoffet efter seponering. Og kun en person ud af seks bliver afhængig inden for 10 år efter den første brug af kokain. Omvendt er tilbagefald meget almindeligt hos misbrugere efter en vellykket tilbagetrækning, når de per definition ikke længere er afhængige.

ADDICTIV-drugs øger niveauet af dopamin: fornyelse

For at forstå de langsigtede ændringer fremkaldt af misbrugsmedicin skal deres oprindelige molekylære og cellulære mål identificeres. En kombination af tilgange hos dyr og mennesker, herunder funktionel billeddannelse, har afsløret det mesolimbiske dopaminsystemsom det primære mål for vanedannende stoffer. Dette system har sin oprindelse i det ventrale tegmentale område (VTA), en lille struktur i spidsen af ​​hjernestammen, der rager ud til kernen accumbens, amygdala, hippocampus og den prærontale cortex ( figur 32-1 ). De fleste projektionsneuroner i VTA er dopamin-producerende neuroner. Når VTA-dopaminneuronerne begynder at skyde i burst, frigives store mængder dopamin i nucleus accumbens og den prærontale cortex. Tidlige dyreforsøg, der parrer elektrisk stimulering af VTA med operative responser (f.eks. Presning af håndtaget), som resulterer i stærk forstærkning, etablerede den centrale rolle for det mesolimbiske dopaminsystem i belønningsbehandlingen. Direkte påføring af medikamenter i VTA fungerer også som en stærk forstærker, og systemisk indgivelse af misbrugsmediciner forårsager frigivelse af dopamin. Selv selektiv aktivering af dopaminneuroner er tilstrækkelig til at fremkalde adfærdsændringer typisk observeret med vanedannende medicin. Disse meget selektive indgreb anvender optogenetiske metoder. Blåt lys leveres i en frit bevægende mus gennem lysstyringer for at aktivere channelrhodopsin, en lys-gated kationkanal, der er kunstigt udtrykt i dopamin-neuroner. Som et resultat vil mus selv administrere blåt lys; parring af lysaktivering af VTA-dopaminneuroner med et specifikt miljø skaber en langvarig stedpræference. Omvendt forårsager brug af inhiberende optogenetiske effekter eller aktivering af inhiberende neuroner opstrøms aversion.

billede

FIGUR 32–1 Væsentlige forbindelser af det mesolimbiske dopaminsystem i hjernen. Skematisk diagram over hjernesektioner, der illustrerer, at dopaminfremspringene stammer fra det ventrale tegmentale område og er målrettet mod nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala og hippocampus. De stiplede linjer på det sagittale snit angiver, hvor de vandrette og koronale sektioner blev lavet.

Som en generel regel aktiverer alle vanedannende stoffer det mesolimbiske dopaminsystem . Den adfærdsmæssige betydning af denne stigning af dopamin diskuteres stadig. En tiltalende hypotese er, at mesolimbisk dopamin koder for forskellen mellem forventet og faktisk belønning og således udgør et stærkt læringssignal (se boks: Dopaminhypotesen om afhængighed).

Da hvert vanedannende medikament har et specifikt molekylært mål, der griber ind i forskellige cellemekanismer til at aktivere det mesolimbiske system, kan der skilles mellem tre klasser: En første gruppe binder til Gio -proteinkoblede receptorer, en anden gruppe interagerer med ionotropiske receptorer eller ionkanaler, og en tredje gruppe er målrettet mod dopamintransportøren ( tabel 32-1 og figur 32-2 ). G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) fra G io- familien inhiberer neuroner gennem postsynaptisk hyperpolarisering og presynaptisk regulering af transmitterfrigivelse. I VTA er virkningen af ​​disse lægemidler fortrinsvis på y-aminobutyric neuronerne (GABA) neuroner, der fungerer som lokale inhiberende interneuroner. Vanedannende medikamenter, der binder til ionotrope receptorer og ionkanaler, kan have kombinerede effekter på dopaminneuroner og GABA-neuroner, hvilket til sidst fører til forbedret frigivelse af dopamin. Endelig blokerer vanedannende medikamenter, der forstyrrer monoamintransportører, genoptagelse eller stimulerer nonvesicular frigivelse af dopamin, hvilket forårsager en ophobning af ekstracellulær dopamin i målstrukturer. Da neuroner fra VTA også udtrykker somatodendritiske transportører, som normalt renser dopamin frigivet af dendritterne, øger klasse 3-lægemidler også dopaminniveauet i VTA. Selvom medikamenter i denne klasse også påvirker transportører af andre monoaminer (norepinephrin, serotonin), forbliver virkning på dopamintransportøren central for afhængighed. Dette er i overensstemmelse med observationer, at antidepressiva, der blokerer for serotonin og norepinefrinoptagelse, men ikke dopaminoptagelse, ikke forårsager afhængighed, selv efter langvarig brug.

Stoffer som aktiverer receptorer der er koblet til G-protein:
Cannabinoider
(hash) har agonist-fremmende virkning på CB1 (cannabinoid-1 receptor) og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har cannabinoider en relativ tilvænningsrisiko på 2.

Opioider (morfin, heroin) har agonist-fremmende virkning på my-O (my-opioid) receptoren og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har opioider relativ tilvænningsrisiko på 4.

GHB (gamma-hydroxysmørsyre [butyric acid]) har agonist-fremmende virkning på GABA(B) (gamma-aminosmørsyre[butyric acid]) receptor og fjerner hæmning af dopamin-nerver. Tilvænningsrisiko er ukendt.

Psilocybin ("svampe"), LSD, mescalin har delvis agonist-fremmende [partial agonist] virkning på serotonin [5-HT(2A)] receptoren. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har silocybin ("svampe"), LSD og mescalin relativ tilvænningsrisiko på det laveste trin 1.

Stoffer som aktiverer receptorer der er ionkanaler:
Alkohol (ethanol) påvirker GABA(A) receptoren, serotonin [5-HT(2A)] receptoren, nACh (nicotinic acetylcholin) receptoren, NMDA-receptoren og Kir3-kanalerne. Alkohol aktiverer dopamin-nerver og fjerner måske desuden hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har alkohol relativ tilvænningsrisiko på 3.

Nikotin (tobak) har agonist-fremmende virkning på nACh (nicotinic acetylcholin) receptoren [alfa4beta2]. og aktiverer dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har nikotin relativ tilvænningsrisiko på 4.

Benzodiazepiner har fremmende virkning [positive modulator] på GABA(A) receptoren og fjerner hæmning af dopamin-nerver. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har benzodiazepiner relativ tilvænningsrisiko på 3.

Phencyclidine og ketamine har antagonist-hæmmende virkning på NMDA receptoren . På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har phencyclidine og ketamine relativ tilvænningsrisiko på det laveste trin 1.

Stoffer som binder til transportproteiner for aminer:

Ecstasy vender transporten [revers transport]: SERT > DAT, NET
Blokerer dopamin-optagelse, tømmer synapsen for dopamin. Tilvænningsrisiko er ukendt.

Amfetamin vender transporten [revers transport]: DAT, NET, SERT, VMAT.
Blokerer dopamin-optagelse, tømmer synapsen for dopamin. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har amfetamin relativ tilvænningsrisiko på det højeste, nemlig trinnet 5.

Kokain hæmmer transporten: DAT, NET, SERT.
Blokerer dopamin-optagelse. På en skala fra 1 til 5, hvor 5 er mest tilvænnende, har kokain relativ tilvænningsrisiko på det højeste, nemlig trinnet 5.

TABEL 32–1 Den mekanistiske klassificering af misbrugsstoffer. 1

billede
billede

FIGUR 32–2 Neurofarmakologisk klassificering af vanedannende stoffer efter primært mål (se tekst og tabel 32–1 ). DA, dopamin; GABA, y-aminobutyric acid;GHB, y-hydroxysmørsyre; GPCR'er, G-proteinkoblede receptorer; THC, Δ 9- tetrahydrocannabinol.


Dyremodeller inden for afhængighed


Mange af de nylige fremskridt inden for afhængighedsundersøgelser er blevet muliggjort ved hjælp af dyremodeller. Da misbrug af narkotika ikke kun er givende, men også forstærkende, lærer et dyr en adfærd (f.eks. Tryk på en håndtag), når den er parret med administration af medikamenter. I en sådan selvadministrationsparadigme afspejler antallet af gange, et dyr er villig til at trykke på håndtaget for at opnå en enkelt dosis, styrken af ​​forstærkning og er derfor et mål for et lægemiddels givende egenskaber. Iagttagelse af abstinenssymboler, der er specifikke for gnavere (f.eks. Rømningshopp eller "vådhund"-ryster efter pludselig ophør af kronisk morfinadministration) muliggør kvantificering af afhængighed. Adfærdstest for afhængighed hos gnaver har vist sig vanskeligt at udvikle, og indtil videre fanger ingen test fuldstændigt sygdommens kompleksitet. Det er dog muligt at modellere kernekomponenter i afhængighed; for eksempel ved at overvåge adfærdsfølsomhed og konditioneret stedpræference. I den første test observeres en stigning i lokomotorisk aktivitet ved intermitterende lægemiddeleksponering. Sidstnævnte tester for præference af et specifikt miljø, der er forbundet med eksponering af medikamenter, ved at måle den tid, et dyr tilbringer i det rum, hvor et lægemiddel blev modtaget sammenlignet med det rum, hvor kun saltvand blev injiceret (præference på stedet) Begge tests har til fælles, at de er følsomme over for cue-betingede effekter af vanedannende stoffer. Efterfølgende eksponering for miljøet uden lægemidlet fører til udryddelse af stedspræferencen, som kan genindsættes med en lav dosis af lægemidlet eller præsentationen af ​​en konditioneret stimulus. Disse vedvarende ændringer tjener som en model for tilbagefald og er blevet knyttet til synaptisk plasticitet af excitatorisk transmission i det ventrale tegmentale område, nucleus accumbens og prefrontal cortex (se også boks: Dopaminhypotesen om afhængighed). Mere sofistikerede tests er afhængige af selvadministrering af stoffet, hvor en rotte eller en mus skal trykke på en håndtag for at få en injektion af for eksempel kokain. Når dyret har lært sammenhængen med en konditioneret stimulus (f.eks. Let eller kort lyd), fremkalder den enkle præsentation af køen stofsøgning. Langvarig selvadministrering af vanedannende stoffer over måneder fører til adfærd hos rotter, der ligner menneskets afhængighed. Sådanne "afhængige" gnavere er meget stærkt motiverede til at søge kokain, fortsætte med at lede efter stoffet, selv når de ikke længere er tilgængelige, og selvadministrere kokain på trods af negative konsekvenser, såsom et elektrisk fodstød. Disse fund antyder, at afhængighed er en sygdom, der ikke respekterer artsgrænser.


AFHÆNGELSE: TOLERANCE & AFVÆNNING (withdrawal)

Ved kronisk eksponering for vanedannende stoffer viser hjernen tegn på tilpasning. For eksempel, hvis morfin bruges med korte intervaller, skal dosis gradvis øges i løbet af flere dageat opretholde givende eller smertestillende virkning. Dette fænomen kaldes tolerance. Det kan blive et alvorligt problem på grund af stigende bivirkninger – f.eks. Åndedrætsdepression – som ikke viser så meget tolerance og kan føre til dødsfald forbundet med overdosering.

Tolerance over for opioider kan skyldes en reduktion af koncentrationen af ​​et lægemiddel eller en kortere virkningsvarighed i et målsystem (farmakokinetisk tolerance). Alternativt kan det involvere ændringer af μ-opioidreceptorfunktion (farmakodynamisk tolerance). Faktisk fremmer mange μ-opioidreceptoragonister stærk receptorfosforylering, der udløser rekrutteringen af ​​adapterproteinet ß-arrestin, hvilket får G-proteiner til at samles fra receptoren og til at internalisere inden for få minutter (se kapitel 2 ). Da dette mindsker signalerne, er det fristende at forklare tolerance ved en sådan mekanisme. Imidlertid rekrutterer morfin, som stærkt inducerer tolerance, ikke ß-arrestiner og undlader at fremme receptorinternisering. Omvendt inducerer andre agonister, der driver receptorinternalisering meget effektivt, kun beskeden tolerance. Baseret på disse observationer er det blevet antaget, at desensibilisering og receptorinternalisering faktisk beskytter cellen mod overdimulation. I denne model stimulerer morfin, ved ikke at udløse receptorendocytose, uforholdsmæssigt adaptive processer, som til sidst forårsager tolerance. Selvom molekylær identiteten af ​​disse processer stadig undersøges, kan de svare til dem, der er involveret i tilbagetrækning (se nedenfor).

Adaptive ændringer fremgår fuldstændigt, når lægemiddeleksponering er afsluttet. Denne tilstand kaldes tilbagetrækning og observeres i varierende grad efter kronisk eksponering for de fleste misbrugsmidler. Tilbagetrækning fra opioider hos mennesker er særlig stærk (beskrevet nedenfor). Undersøgelser med gnavere har bidraget væsentligt til vores forståelse af de neurale og molekylære mekanismer, der ligger til grund for afhængighed. For eksempel afskaffes tegn på afhængighed såvel som analgesi og belønning i knockout-mus, der mangler μ-opioidreceptoren, men ikke hos mus, der mangler andre opioidreceptorer (δ, K).Selvom aktivering af μ-opioidreceptoren oprindeligt hæmmer adenylylcyklase, bliver denne hæmning svagere efter flere dage med gentagen eksponering.Reduktionen af ​​hæmningen af ​​adenylylcyclase skyldes en mod-tilpasning af enzymsystemet under eksponering for lægemidlet, hvilket resulterer i overproduktion afcAMP under efterfølgende tilbagetrækning. Der findes adskillige mekanismer til denne adenylylcyklasekompensatoriske respons, herunder opregulering af transkription af enzymet. Forøgede cAMP-koncentrationer aktiverer igen kraftigt det transkriptionfaktorcykliske AMP-responselementbindende protein (CREB), hvilket fører til regulering af downstream-gener. Af de få sådanne gener, der hidtil er identificeret, er en af ​​de mest interessante genet for den endogene k-opioid ligand-dynorphin. De vigtigste mål for dynorphin er de presynaptiske k-opioidreceptorer, der regulerer frigørelsen af ​​dopamin i nucleus accumbens.

Afhængighed er kendetegnet ved en høj motivation til at få og bruge et stof på trods af negative konsekvenser. Med tiden bliver stofmisbrug tvangsmæssigt (“ønsker uden at lide”). Afhængighed er en tilbagevendende, kronisk og stædigt tilbagefaldende sygdom, som er meget vanskelig at behandle.

Det centrale problem er, at selv afhængige personer, efter vellykket abstinens og langvarige medikamentfrie perioder, har en høj risiko for tilbagefald. Tilbagefald udløses typisk af en af ​​de følgende tre tilstande: geneksponering for det vanedannende stof, stress eller en kontekst, der minder om tidligere stofbrug. Det ser ud til, at en neutral stimulus, når den er parret med stofbrug, kan gennemgå en switch og motivere (“trigger”) afhængighedsrelateret adfærd. Dette fænomen kan involvere synaptisk plasticitet i target kerner af det mesolimbiske fremspring (fx fremspring fra mediale præfrontale cortex til neuronerne i nucleus accumbens, der udtrykker D 1 receptorer). Flere nylige undersøgelser antyder, at rekrutteringen af ​​ryggstriatumet er ansvarlig for tvang. Denne switch kan afhænge af synaptisk plasticitet i nucleus accumbens i det ventrale striatum, hvor mesolimbisk dopamin-afferenter konvergerermed glutamatergiske afferenter for at modulere deres funktion. Hvis dopaminfrigivelseskoder for forudsigelsesfejlen i belønning (se boks: Dopaminhypotesen om afhængighed), genererer farmakologisk stimulering af de mesolimbiske dopaminsystemer et usædvanligt stærkt læringssignal. I modsætning til naturlige belønninger øger vanedannende medicin fortsat dopamin, selv når der forventes belønning. En sådan tilsidesættelse af forudsigelsesfejlsignalet kan i sidste ende være ansvarlig for brug af hukommelsesprocesser af vanedannende medicin.


Dopaminhypotesen om afhængighed


I den tidligste version af den hypotese, der er beskrevet i dette kapitel, antages mesolimbisk dopamin at være det neurokemiske sammenhæng mellem glæde og belønning. I løbet af det sidste årti har eksperimentelle beviser ført til adskillige revisioner. Fasisk dopaminfrigivelse kan faktisk kode for forudsigelsesfejlen i belønning snarere end belønningen i sig selv. Denne sondring er baseret på banebrydende observationer hos aber om, at dopaminneuroner i det ventrale tegmentale område (VTA) aktiveres mest effektivt af en belønning (f.eks. Et par dråber frugtsaft), som ikke forventes. Når dyret lærer at forudsige forekomsten af ​​en belønning (f.eks. Ved at parre den med en stimulus som en lyd), stopper dopaminneuroner med at svare på belønningen selv (juice), men øger deres fyringshastighed, når den konditionerede stimulus (lyd) opstår. Endelig, hvis belønning er forudsagt, men ikke leveres (lyd men ingen juice), hæmmes dopaminneuroner under deres basislinjeaktivitet og bliver tavse. Med andre ord scanner det mesolimbiske system kontinuerligt belønningssituationen. Det øger sin aktivitet, når belønningen er større end forventet, og lukker ned i det modsatte tilfælde og koder således for forudsigelsesfejlen ved belønning.

Under fysiologiske forhold kunne det mesolimbiske dopaminsignal repræsentere et indlæringssignal, der er ansvarligt for at forstærke konstruktiv adfærdstilpasning (f.eks. At lære at trykke på en håndtag til mad). Vanedannende medikamenter, ved direkte at øge dopamin, ville generere et stærkt, men upassende læringssignal og således kapre belønningssystemet og føre til patologisk forstærkning. Som en konsekvens bliver adfærd tvangsmæssig; det er beslutninger, der ikke længere er planlagt og under kontrol, men automatisk, som er kendetegnende for afhængighed.

Denne tiltalende hypotese er blevet udfordret på baggrund af den iagttagelse, at en vis belønning og lægemiddelrelateret læring stadig er mulig i fravær af dopamin. En anden spændende observation er, at mus, der er genetisk modificeret til mangel på det primære molekylære mål for kokain, dopamintransportøren DAT, stadig selv administrerer lægemidlet. Først når transportører af andre biogene aminer også er slået ud, mister kokain fuldstændigt sine givende egenskaber. Hos DAT – / – mus, hvor basale synaptiske dopaminniveauer er høje, fører kokain dog stadig til øget frigivelse af dopamin, formodentlig fordi andre kokainfølsomme monoamintransportører (NET, SERT) er i stand til at rydde noget dopamin. Når kokain gives, hæmmes også disse transportører, og dopamin øges igen. Som en konsekvens af denne substitution blandt monoamintransportører bliver fluoxetin (en selektiv serotonin genoptagelsesinhibitor, se kapitel 30 ) vanedannende hos DAT – / – mus. Dette koncept understøttes af nyere bevis, der viser, at sletning af det kokainbindende sted på DAT efterlader basale dopaminniveauer uændrede, men afskaffer den givende virkning af kokain.

Dopaminhypotesen om afhængighed er også blevet udfordret af observationen af, at fremtrædende stimuli, der ikke er givende (de kan faktisk endda være aversive og derfor negative forstærkere) også aktiverer en underpopulation af dopaminneuroner i VTA. De neuroner, der aktiveres af aversiv stimuli, projicerer fortrinsvis til den prærontale cortex, mens dopamin-neuronerne, der hæmmes af aversiv stimuli, er dem, der for det meste er rettet mod nucleus accumbens.Disse nylige fund tyder på, at parallelt med belønningssystemet stammer et system for aversionslæring i VTA.

Uanset dopamins mange roller under fysiologiske forhold øger alle vanedannende medikamenter dets koncentration markant i målstrukturer for den mesolimbiske fremspring. Dette antyder, at høje niveauer af dopamin faktisk kan være oprindelsen af ​​de adaptive ændringer, der ligger til grund for afhængighed og afhængighed, et koncept, der nu understøttes af nye teknikker, der gør det muligt at kontrollere aktiviteten af ​​dopamin neuroner in vivo. Faktisk forårsager manipulationer, der driver vedvarende aktivitet af VTA-dopaminneuroner, de samme cellulære tilpasninger og adfærdsændringer, der typisk observeres ved vanedannende lægemiddeleksponering.


Inddragelse af lærings- og hukommelsessystemer i afhængighed antydes også af kliniske studier. F.eks. Understøttes kontekstens rolle i tilbagefald af rapporten om, at soldater, der blev afhængige af heroin under Vietnamkrigen, havde væsentligt bedre resultater, når de blev behandlet efter deres hjemkomst, sammenlignet med misbrugere, der forblev i miljøet, hvor de havde taget stoffet . Med andre ord kan trang gentage sig ved præsentationen af ​​kontekstuelle signaler (f.eks. Mennesker, steder eller medikamentudstyr). Nuværende forskning fokuserer derfor på lægemidlets virkninger på associative former for synaptisk plasticitet, såsom langvarig potentiering (LTP), som ligger til grund for læring og hukommelse (se boks: Synaptisk plasticitet og afhængighed).


Synaptisk plasticitet og afhængighed


Langvarig potentiering (LTP) er en form for erfaringsafhængig synaptisk plasticitet, der induceres ved at aktivere glutamatreceptorer af typen N- methyl- D-aspartat (NMDA). Da NMDA-receptorer er blokeret af magnesium ved negative potentialer, kræver deres aktivering samtidig frigivelse af glutamat (presynaptisk aktivitet) på en modtagende neuron, der er depolariseret (postsynaptisk aktivitet). Korreleret præ- og postsynaptisk aktivitet forbedrer holdbar synaptisk effektivitet og udløser dannelsen af ​​nye forbindelser. Da associativitet er en kritisk komponent, er LTP blevet en førende kandidatmekanisme, der ligger til grund for læring og hukommelse. LTP kan fremkaldes ved glutamatergiske synapser af det mesolimbiske belønningssystem og moduleres af dopamin.Misbrugsmedicin kan derfor forstyrre LTP på steder med konvergens af dopamin- og glutamatfremspring (f.eks. Ventral tegmental område [VTA], nucleus accumbens eller prefrontal cortex). Det er interessant, at eksponering for et vanedannende medikament udløser en specifik form for synaptisk plasticitet ved exciterende afferenter (medikamentudviklet synaptisk plasticitet) og styrker GABA A- receptormedieret inhibering af VTA GABA-neuroner. Som en følge heraf øges dopaminneurons excitabilitet, de synaptiske calciumkilder ændres, og reglerne for efterfølgende LTP inverteres. I nucleus accumbens, vises lægemiddel fremkaldte synaptisk plasticitet med nogen forsinkelse og for det meste involverer D 1 receptor-udtrykkende neuroner, som er dem, der rager tilbage til VTA at kontrollere aktiviteten af GABA-neuroner. Manipulationer i mus, der forhindrer eller vender lægemiddelfremkaldt plasticitet in vivo, har også virkninger på vedvarende ændringer af medikamentassocieret adfærdsfølsomhed eller cue-induceret lægemiddelsøgning, hvilket giver mere direkte bevis for en kausal rolle af synaptisk plasticitet i lægemiddeladaptiv adfærd.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


CAPTCHA Image
Reload Image