Search Posts

Alzheimer-motion

Hormon fra muskler hjælper hjernen med at huske!

Et hormon, der frigives under motion, beskytter mod hukommelsessvækkelsen ved Alzheimers sygdom. Måske er hormonet forklaringen på de positive virkninger, som motion har på mentale præstationer.

Hormonet hedder irisin. Dette hormon dannes især i skeletmuskelvæv, hvorfra det føres ud i blodet og op i hjernen. Hormonet findes både hos mennesket og hos mus. Alzheimer-mus, (dvs. mus med en gnaver-Alzheimerversion), der motioneres ved svømning, bliver bedre til at huske fordi der ved motionen dannes irisin, som transporteres med blodet op i musens hjerne og forbedrer hukommelsen i hippocampus. Men hvis man blokerer irisin-hormonets signalfunktion i hjernen hos sådanne Alzheimer-mus, bliver musene ikke bedre til at huske – på trods af den fysiske motion. Motionen medfører irisin-dannelse i musenes skeletmuskler, og irisin-hormonet føres op i hjernen

Irisin-hormonet dannes også af hjernen selv, i hippocampus, der er vigtig for indlæring og hukommelse. Irisin-hormonet dannes også i hjernebarken, men der dannes mest i skeletmusklerne.

Fernana de Felice ved Forbundsuniversitetet i Rio de Janerio og kolleger i Brasilien, USA og Canada, har påvist, at der ved Alzheimer-tilstanden er formindsket koncentration af irisin-hormon i hjernen, og at motion kan øge den manglende irisin-koncentration. En række andre forskningsresultater tyder samlet på, at livsstilsfaktorer, såsom fysisk kondition, har betydning for, om mennesker udvikler demens," siger James Pickett i Alzheimers Society's charity.

Fysisk aktivitet er forbundet med bedre hjernesundhed, når vi ældes. Denne forskning antyder en forklaring på denne gavnlige effekt", siger Rosa Sancho på velgørenhedsorganisationen Alzheimers Research UK til New Scientist.

Vi kan altså medicinere os selv med irisin-hormon ved at dyrke motion. Nogle mennesker, der har demens eller er i høj risiko for at udvikle demens, er ikke i stand til at motionere – f.eks. fordi de har gigt, hjertesygdom, fedme, synsproblemer, depression mv. Sådanne mennesker ville formentlig med fordel kunne gives irisin-hormon som lægemiddel. Men andre vil med simpelt muskelarbejde kunne producere deres eget irisin-huskehormon (men det kræver nok en vis udholdende grad af muskelarbejde).

Alzheimer-demens er den mest almindelige form for demens hos ældre. Mere end 35 millioner mennesker i verden er ramt af Alzheimer-demens. Tallet stiger i takt med, at verdens befolkning bliver ældre.

Der findes ingen effektiv behandling, men visse lægemidler har dog en vis udsættende virkning på Alzheimer-demens. (ref.2: Soluble amyloid-β oligomers as synaptotoxins leading to cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Front. Cell. Neurosci. 9, 191 (2015) Ferreira, S. T. m.fl.).

Hormoner fra kroppen kommer op i hjernen

Centralnervesystemet (CNS) er et vigtigt mål for de såkaldte "perifere hormoner", der dannes ude i kroppen, og sendes rundt med blodet. Eksempler på kropshormoner, der kan nå op i hjernen, er ud over irisin-hormonet også insulin-hormonet, leptin-hormonet, glucagon-lignende-peptid-1, glucocorticoider og andre hormoner (ref.3: The many faces of insulin-like peptide signalling in the brain. Nat. Rev. Neurosci. 13, 225–239 (2012) Fernandez, A. M. m.fl. ; ref.4: Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nat. Rev. Neurosci. 16, 660–671 (2015) Biessels, G. J. m.fl.; ref. 5: Preserving neuroplasticity: role of glucocorticoids and neurotrophins via phosphorylation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 15544–15545 (2015 ) McEwen, B. S. ).

Hormonerne insulin, leptin og "glukagon-lignende peptid-1" stimulerer hjernenervecellers overlevelse og synapse-plasticitet, når nerveceller skal overføre signaler videre til hinanden. Disse hormoner bidrager til højere hjernefunktioner, herunder de kognitive evner (ref.6:Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat. Med. 9, 1173–1179 (2003) During, M. J. m.fl.; ref.7: Insulin receptor signaling regulates synapse number, dendritic plasticity, and circuit function in vivo. Neuron 58, 708–719 (2008) Chiu, S.-L. m.fl; ref.8: Hippocampal insulin resistance impairs spatial learning and synaptic plasticity. Diabetes 64, 3927–3936 (2015) Grillo, C. A. m.fl. ; ref.9: Leptin regulation of hippocampal synaptic function in health and disease. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B 369, 20130155 (2013) Irving, A. J. m.fl.).

Nedsat aktivitet af de hormon-styrede signalveje ses ved Alzheimer-demens og andre hjerneforstyrrelser (ref.10: Neuronal stress signaling and eIF2α phosphorylation as molecular links between Alzheimer’s disease and diabetes. Prog. Neurobiol. 129, 37–57 (2015) Lourenco, M. V., m.fl.).

Insulin-hormonet

Hjernens insulin-signalering er f.eks. nedsat ved Alzheimer-demens (ref.4: Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nat. Rev. Neurosci. 16, 660–671 (2015) Biessels, G. J. m.fl. ; ref.11: An anti-diabetes agent protects the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease-associated Aβ-oligomers. J. Clin. Invest. 122, 1339–1353 (2012) Bomfim, T. R. m.fl. ; ref. 12: Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J. Clin. Invest. 122, 1316–1338 (2012) Talbot, K. m.fl.; ref.13: How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement. 10, S26–S32 (2014) De Felice, F. G. m.fl.) .

Man har igangsat kliniske undersøgelser for at finde strategier til at styrke hjernens insulin-niveau (ref.14: US government sets out Alzheimer’s plan. Nature 485, 426–427 (2012) Wadman, M.; ref.15: Alzheimer’s disease and insulin resistance: translating basic science into clinical applications. J. Clin. Invest. 123, 531–539 (2013) De Felice, F. G.).

Irisin-hormonet

Ligesom insulin er irisin også et hormon med betydning i hjernen. Insulin dannes af bugspytkirytlen, hvorimod irisin er et "myokin", dvs. at det især dannes i muskler.

Irisin blev oprindeligt opdaget som en myokin, der ændrer fedtvæv-metabolismen og øger varmedannelsen i kroppen ved at stimulere den fysiologiske varmeudvikling (termogenesen). Både hos mus og mennesker har irisin-hormonet disse virkninger.

Irisin-hormonet stimulerer omdannelsen af "hvide fedtceller" til "brune fedtceller" ("adipocyt-browning"). [Betydningen af dannelse af brunt fedtvæv er ikke helt afklaret, men dannelsen af brunt fedt vides at mindske udviklingen af fedme, og man ved også, at det modvirker diabetes].

(ref.16: A PGC1-α -dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 481, 463–468 (2012) Boström, P. m.fl. ; ref.17: Detection and quantitation of circulating human irisin by tandem mass spectrometry. Cell Metab. 22, 734–740 (2015) Jedrychowski, M. P. m.fl.).

Irisin-hormonet dannes ved at blive spaltet fra et større protein, som kaldes FNDC5 ("fibronectin-type-III-domæneholdigt protein 5", eng.: fibro-nectin type III domain-containing protein 5). FNDC5 er et transmembran-protein, der altså rager ud gennem cellemembranen. Dette forstadie-protein til irisin-hormonet dannes i muskelvæv under kontrol af en styringsfaktor, som kaldes PGC-1-alfa ("peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-gamma coaktivator-1-alfa", eng.: peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α). Denne styringsfaktor dannes af PPARGC1A-genet. (Dette gen kan i øvrigt have været med til at udvikle os væk fra aberne). [kilde doi:10.1038/nature05113 nævnt i https://en.wikipedia.org/wiki/PPARGC1A].

Udholdende muskelarbejde aktiverer genet i menneskets skeletmuskler til at danne PGC-1-alfa (der bl.a. er en cofaktor, som regulerer energistofskiftet i cellernes mitokondrier). Desuden indvirker PGC-1-alfa på dannelsen af mælkesyre i musklerne ved at styre laktat-metabolismen på en sådan måde, at laktat lettere kan omsættes, hvilket begrænser risikoen for ophobning af mælkesyre i musklerne ved udholdende muskelarbejde [ "Exercise induces transient transcriptional activation of the PGC-1alpha gene in human skeletal muscle". J. Physiol. 546 (Pt 3): 851–8, Pilegaard H m.fl. (2003). doi:10.1113/jphysiol.2002.034850 og "Skeletal muscle PGC-1-alfa controls whole-body lactate homeostasis through estrogen-related receptor α-dependent activation of LDH B and repression of LDH A" (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110 (21): 8738–43, Summermatter S m.fl. (2013). doi:10.1073/pnas.1212976110. ].

CREB

Rekombinant irisin stimulerer reaktionsvejen: cAMP-PKA-CREB (dvs. "cyklisk AMP" – "proteinkinase A" – "cAMP responsivt element bindende protein") i menneskers hjernebark. Denne cAMP-PKA-CREB reaktionsvej spiller en vigtig rolle i hukommelsesdannelsen og reaktiosnvejen har vist sig at være svækket i Alzheimersygdom-dyremodeller.

Rekombinant irisin øgede cAMP og phosphoryleret CREB i hippocampus fra mus.

Celler fra menneskets hjernebark reagerer, hvis de udsættes for rekombinant irisin, ved at aktivere cAMP-PKA-CREB-hukommelsesvejen [ cyclic AMP (ref.42: Cell adhesion molecules, CREB, and the formation of new synaptic connections. Neuron 17, 567–570 (1996) Martin, K. C. m.fl.).

PKA

Man kan på kunstig måde blokere reaktionsvejen cAMP-PKA-CREB. I et forsøg hæmmede man PKA med "myristoyleret" proteinkinasehæmmer (PKI), der er en selektiv PKA-hæmmer. Derved blokerede man cAMP-PKA-CREB reaktionsvejen, så der ikke blev dannet CREB.

cAMP

Forøgelse af cAMP (som reaktion på ydre cellesignaler) kan øge dannelse af CREB-protein (cAMP response element-binding protein), hvorefter dette CREB-protein kan aktivere PGC-1-alfa. Dette PGC-1-alfa styrer dannelsen af forstadie-proteinet til irisin-hormonet i muskelvæv (som tidligere nævnt).

PGC-1-alfa medfører calcineurin-aktivering, og øger Akt (PKB), også kaldet "Protein kinase B / Akt", som derved aktiverer nogle respirationsfaktorer: NRF1 og NRF2 (nuclear respiratory factors). Calcineurin og Akt er begge aktivatorer af NF kappa B (p65). ["Phosphorylation of NF-kappaB and IkappaB proteins: implications in cancer and inflammation". Trends Biochem. Sci. 30 (1): 43–52, Viatour P. m.fl. (2005). doi:10.1016/j.tibs.2004.11.009 og "Multiple roles of the DSCR1 (Adapt78 or RCAN1) gene and its protein product calcipressin 1 (or RCAN1) in disease". Cell. Mol. Life Sci. 62 (21): 2477–86, Harris CD. m.fl. (2005). doi:10.1007/s00018-005-5085-4]. Men forskellige studier giver forskellige svar på, om PGC-1-alfa medfører aktivering af NF kappa B.

NF-kappa B

NF kappa B (NF-kB) er et molekyle, der bevæger sig ind i nerveceller, og som kan aktivere gener, der har forbindelse til betændelse. Man mener, at NF kappa B spiller en stor rolle i mange kroniske lidelser.

PGC-1-alfa

PGC-1-alfa-16 er kendt for at hjælpe synapse-funktioner og for at beskytte hjernenerveceller (ref.28: Involvement of PGC-1α in the formation and maintenance of neuronal dendritic spines. Nat. Commun. 3, 1250 (2012) Cheng, A. m.fl.).

PGC-1-alfa har talrige funktioner og synes bl.a. også at påvirke blodtryk, cholesteron-niveau og fedmeudvikling. Ikke kun udholdende skeletmuskelarbejde, men mange andre faktorer fremmer dannelsen af PGC-1-alfa. For eksempel aktiveres PGC-1-alfa af kulde og af cellestress, der medfører dannelse af reaktive oxygen- og nitrogen-forbindelser.

Massage-behandling synes at øge mængden af PGC-1-alfa, hvilket fører til dannelse af nye mitokondrier. [ "Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage". Sci Transl Med. 4 (119): 119ra13 Crane JD m.fl. (2012). doi:10.1126/scitranslmed.3002882 og . "Study works out kinks in understanding of massage". Los Angeles Times, Brown, Eryn (2012-02-01) og "Videos | The Buck Institute for Research on Aging". Buckinstitute.org. (2013 eller før).

PGC-1-alfa er blevet foreslået som en mulig behandling for Parkinson's Disease ved at give beskyttende virkninger på mitokondrie-metabolismen. [ PGC-1{alpha}, A Potential Therapeutic Target for Early Intervention in Parkinson's Disease". Sci Transl Med. 2 (52): 52ra73, Zheng B. m.fl. (2010). doi:10.1126/scitranslmed.3001059]

Hjerne-specifikke isoformer af PGC-1-alfa kan synes at have en rolle ved nervecelle-sygdomme som Huntington's disease og ALS (Amyotrophic lateral sclerosis). ["A greatly extended PPARGC1A genomic locus encodes several new brain-specific isoforms and influences Huntington disease age of onset". Human Molecular Genetics. 21(15): 3461–73, Soyal SM. m.fl. (2012), doi:10.1093/hmg/dds177] og ["PGC-1-alfa is a male-specific disease modifier of human and experimental amyotrophic lateral sclerosis". Human Molecular Genetics. 22 (17): 3477–84, Eschbach J. m.fl. (2013), doi:10.1093/hmg/ddt202]

PGC-1-alfa er for nylig blevet foreslået at være ansvarlig for β-aminoisosmørsyresekretion i motionerende muskler. [33] β-aminoisosmørsyre i hvidt fedt medfører aktivering af varmeproducerende gener (termogene-gener), som fremmer, at hvidt fedtvæv omdannes til brunt fedtvæv og den deraf følgende stigning i baggrundsmetabolisme. Derfor kan β-aminoisosmørsyre tænkes at virke som et signalmolekyle for PGC-1-alfa og det kan forklare de virkninger, som forøgelse af PGC-1-alfa har i andre væv, såsom i hvidt fedtvæv.

Hippocampus-niveauer af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) var højere i motionsaktive mus sammenlignet med stillesiddende dyr.

BDNF

Irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) stimulerer dannelsen af en hjernenerve-vækstfaktor, som kaldes hjerne-afledt neurotrofisk faktor (BDNF), som er et slags væksthormon, som arbejder i hjernen (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF). (ref.18: Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1-alfa /FNDC5 pathway. Cell Metab. 18, 649–659 (2013) Wrann, C.D. m.fl.). Hippocampus-niveauer BDNF var højere i motionsaktive mus sammenlignet med stillesiddende dyr.

Mange almindelige hjernelidelser er blevet kædet sammen med et lavere niveau af denne BDNF-vækstfaktor, bl.a. Alzheimers sygdom.

FNDC5

Høj produktion af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) forhindrer hukommelsessvigt. Normale hjerneniveauer af irisin-hormon redder den for hukommelsen nødvendige synapse-plasticitet, selv i Alzheimer-musemodeller. Omvendt medfører knockdown-blokering af evnen til at danne irisin-hormon, at musene får problemer med genkendelseshukommelsen.

Der har været en debat om identiteten af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) og om relevansen for mennesker (ref.40: Is irisin a human exercise gene? (Nature 488, E9–E10 (2012) Timmons, J. A. m.fl.).

Siden den oprindelige rapport (ref.16: A PGC1-α -dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 481, 463–468 (2012) Boström, P. m.fl.), der beskriver irisin-hormon som et spaltningsprodukt fra forstadiet FNDC5, har forekomsten og de fysiologiske funktioner af irisin hos gnavere (mus) og mennesker været et omstridt spørgsmål. En del af diskussionen har fokuseret på specificiteten og identiteten af de proteiner, som er påvist ved hjælp af antistoffer mod irisin-hormon (eller mod dets forstadie FNDC5) .

(ref.17: Detection and quantitation of circulating human irisin by tandem mass spectrometry. Cell Metab. 22, 734–740 (2015) Jedrychowski, M. P. m.fl.).

Her vurderede forskerne oprindeligt det polyklonale anti-FNDC5 kanin-antistof, der blev anvendt i dette studie, i forhold til rekombinant irisin, der var produceret i ovarieceller fra kinesiske hamstere (CHO). Anti-FNDC5 antistoffet blev brugt til at identificere irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i hippocampus-væv fra mus og i humant væv fra hjernebarken.

Man har altså været usikker på specificitet af anti-irisin antistoffer, men der er nu udviklet følsomme fremgangsmåder til at måle de cirkulerende niveauer af irisin hos mennesker. Tre metoder bekræfter specificiteten af et ELISA-kit med anti-FNDC5-antistof til påvisning af irisin-hormon: (1) ELISA-metoden viser den forventede forøgelse, når irisin (eller dets forstadie FNDC5) dannes med en adenovirus-vektor i hjernen eller i kroppen, (2) ELISA-metoden viser omvendt den forventede reduktion, når der anvendes en lentivirus-vektor; der medbringer shRNA til at begrænse dannelsen af irisin (eller dets forstadie FNDC5); (3) massespektrometri-analyse af gelbånd, som blev immun-mærket med anti-FNDC5 antistof, identificerede et peptid med aminosyresekvensen D-N-E-P-N-N-N-K, der kunne bruges til bestemmelse af størrelsen af niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) . Ofte omtales forstadiet til irisin-hormonet og selve irisin-hormonet sammen, da det i test kan være svært at måle hormonet og hormonforstadiet separat fra hinanden. Ofte omtales de derfor som "FNDC5 / irisin".

Ved at kombinere immunodetektion og massespektrometri har man kunnet vise, at irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) er til stede i flere former med forskellige molekylvægte i hjernen, hvilket tyder på, at irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) kan undergå molekyl-ændringer efter deres dannelse (f.eks. kan de måske eksistere i forskellige aggregerings-tilstande (multimerer) eller i form af post-translationelle modifikationer). Faktisk er formodede glycosyleringssteder til stede i irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), og tidligere rapporter har antydet, at forskydninger i elektroforetisk mobilitet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) netop skyldes glycosylering.

Irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) er signifikant nedsat i hippocampus-væv hos Alzheimer-demens patienter i senstadier sammenlignet med alders-matchende personer med tidlige Alzheimer-demensstadier eller sammenlignet med kognitivt normale individer.

β III-tubulin

Der blev ikke fundet ændringer i β III-tubulin (Tuj1), som blev anvendt som en hjernenervecelle-specifik kontrol, hvilket tyder på, at faldet i niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) ikke, som man kunne tro, var forårsaget af signifikant hjernenervecelle-død i de analyserede prøver. Irisin-hormonet blev (med immunmærkning) især påvist på overfladen af modne hjernenerveceller (positivt mærket for β III-tubulin), og kun lidt immunmærkning sås på astrocytter, der danner glia-fibrillære sure proteiner (GFAP, eng.: glial fibrillary acidic protein).

Irisin er også nedsat i cerebrospinalvæske fra Alzheimer-patienter sammenlignet med personer med blot mild kognitiv svækkelse (MCI).

Patienter med Lewy body demens (LBD) har også nedsatte niveauer af irisin i cerebrospinalvæsken.

Irisin er ikke nedsat i Alzheimer-patienters blod. Der er altså et fald af irisin-hormon i centralnervesystemet, men ikke ude i kroppen. Med andre ord: Blodmåling af irisin viser ikke noget interessant: Der sås nemlig hverken ændringer i blodniveauet af irisin hos Alzheimer-demente eller hos patienter med Lewy body demens sammenlignet med ikke-demente kontroller.

Beta-amyloid

Beta-amyloid (amyloid-β oligomerer, AβO) er giftigt for hjernen. Man har påvist, at PKA-aktivitet beskytter (PKA beskytter mod cellekerne-translokation af ATF4 fremkaldt af beta-amyloid).

Irisin blokerer binding af beta-amyloid (Aβ-oligomerer) til hjernenerveceller. Derved forhindres beta-amyloid i at fremkalde eIF2α-P og hæmme proteinsyntesen.

Høj produktion af irisin-hormon nedsatte niveauet af det opløselige beta-amyloid (Aβ-42) i hippocampus i mus. (Men irisin-hormonet nedsatte ikke de uopløselige former af Aβ-42 i hippocampus eller i hjernebarken). Opløselige Aβ-aggregater ophobes i hjernen hos Alzheimer-demente og er forbundet med synapsefejl og hukommelsestab (ref 2: Soluble amyloid-β oligomers as synaptotoxins leading to cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Front. Cell. Neurosci. 9, 191 (2015) Ferreira, S. T. m.fl. ; ref.22: Neurotoxicity of amyloid β -protein: synaptic and network dysfunction. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2, a0063381 (2012) Mucke, L. m.fl ).

Forskerne udsatte dyrkede skiver af hjernebark fra voksne mennesker for beta-amyloid (500 nM Aβ-oligomerer) i 12 timer og observerede nedsættelse af niveauet af irisin-hormon (både på mRNA- og protein-niveau) (ref.23: Amyloid-β oligomers induce differential gene expression in adult human brain slices. J. Biol. Chem. 287, 7436–7445 (2012) Sebollela, A. m.fl. ).

Indsprøjtning af beta-amyloid (10 pmol Aβ-oligomerer i en enkeltdosis) i cerebroventricular-områderne i hjernen i mus forårsagede efter 24 timer (og efter 7 dage) nedsættelse af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) på mRNA-niveau i hippocampus, men ikke i skeletmuskulaturen. Det viste sig altså, at irisin nedsættes af opløselige Aβ-aggregater: Hvis rotte-hippocampus-kulturer udsættes for beta-amyloid (500 nM Aβ i 1 døgn), nedsattes niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) på både messenger-RNA (mRNA) niveau og proteinniveau.

Indsprøjtning af beta-amyloid (Aβ-oligomerer) i mus medførte nedsættelse af PGC-1-alfa i hippocampus fra mus 24 timer og 7 dage efter infusionen med beta-amyloid.

Forskerne injicerede mus med lentivirus i cerebrospinalvæsken. Lentivirusset medbragte to forskellige shRNA-konstruktioner, der effektivt blokerede for irisinhormonets forstadie FNDC5. Det nedsatte hippocampusvævets evne til langvarig bearbejdning (long-term potentiation, LTP) og musen fik sværere ved at huske en genstand (novel object recognition, NOR-test).

I et kontrolforsøg fik musene placebo-lentivirus, der blot indeholdt et shRNA rettet mod dannelse af luciferase-enzym. Disse mus udviste normale præstationer i den samme hukommelsestest, hvor en genstand skulle huskes og genkendes.

Vildtype-mus er normale mus. I sådanne mus har nedregulering af hjernens irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) ingen indflydelse på huskeevnen i labyrint-forsøg i vand (RAWM-testen, radial arm water maze) og havde heller ingen indflydelse på frygt-opgaver (contextual fear conditioning, CFC).

In vitro studier viser, at irisin blokerer beta-amyloid-binding til hjernenerveceller. Det er måske årsagen til, at irisin forhindrer beta-amyloid-induceret eIF2α-P og hæmning af proteinsyntese.

Man kender endnu ikke den nedstrømsvej, hvorved irisin bevarer hukommelsen.

(ref.10: Lourenco, M. V. m.fl. Neuronal stress signaling and eIF2α phosphorylation as molecular links between Alzheimer’s disease and diabetes. Prog. Neurobiol. 129, 37–57 (2015); ref.26: TNF-α mediates PKR-dependent memory impairment and brain IRS-1 inhibition induced by Alzheimer’s β -amyloid oligomers in mice and monkeys. Cell Metab. 18, 831–843 (2013) Lourenco, M. V. m.fl.; ref.30: Ma, T. m.fl. Suppression of eIF2α kinases alleviates Alzheimer’s disease-related plasticity and memory deficits. Nat. Neurosci. 16, 1299–1305 (2013) m.fl.).

Man kender heller ikke (i 2019) receptorer for irisin. Denne manglende viden begrænser forståelsen af nedstrøms-signalmekanismerne. Man har brug for at kende de detaljerede signalmekanismer, som irisin-hormonet udløser i kroppen og i hjernen.

Defekt hormonsignalering i hjernen hos Alzheimer-demente har noget at gøre med hukommelses–dannelsen og hjernens funktion (ref.3: The many faces of insulin-like peptide signalling in the brain. Nat. Rev. Neurosci. 13, 225–239 (2012) Fernandez, A. M. m.fl. ; ref.4: Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nat. Rev. Neurosci. 16, 660–671 (2015) Biessels, G. J. m.fl.; ref.5: Preserving neuroplasticity: role of glucocorticoids and neurotrophins via phosphorylation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 15544–15545 (2015) McEwen, B. S.).

Det er bemærkelsesværdigt, at forskerne har fundet en positiv sammenhæng mellem alder og irisin-niveauet i cerebrospinalvæsken hos ikke-demente individer, men der er ikke en sådan sammenhæng mellem alder og irisin-niveau i hjernen hos MCI-patienter (med mild hukommelsessvækkelse) og heller ikke hos Alzheimer-patienter. Dette tyder på, at stigningen i hjernens irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) ved almindelig aldring kan være en del af en naturlig mekanisme, som hjernen bruger til at klare de mange udfordringer, som den aldrende hjerne står over for.

Virkning på moderat stadie og senstadie af Alzheimer

Irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i hippocampus er nedsat i Alzheimerpersoner med moderat-stadie eller senstadie af Alzheimersygdommen, men irisin-niveauet er ikke nedsat i MCI (med kun mild svækkelse), hvilket tyder på, at nedsat irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) ikke er en sandsynlig direkte årsag til tidlig kognitiv svækkelse ved Alzheimersygdom, men blot at irisin-hormon kan bidrage til forbedret hukommelse i de senere stadier af Alzheimersygdommen.

Med andre ord: Irisin-hormonet (eller dets forstadie FNDC5) i hippocampus nedsættes først hos Alzheimer-demente, når disse personer er nået frem til et moderat stadie og til et senstadie, idet irisin-niveauet endnu ikke er nedsat hos MCI-patienter (med kun mild grad af kognitiv svækkelse). Dette tyder på, at nedsat irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) ikke er en sandsynlig årsag til tidlig kognitiv svækkelse i Alzheimer-demens, men at irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) kan bidrage til hukommelsen hos patienter med moderat-til-sen stadie af Alzheimer. Irisin-hormonet vil formentlig kunne forsinke demensudviklingen hos patienter i de senere stadier af demens. Fremtidige undersøgelser, der måler irisinniveauer i cerebrospinalvæsken under sund aldring og hos patienter med hjernenervecelle-lidelser, vil kunne medvirke til at bestemme, hvornår irisinniveauet falder i løbet af Alzheimersygdommen.

elF2a

Unormal phosphorylering af den såkaldte "eukaryot initieringsfaktor 2a" (eIF2a)) og hæmning af proteinsyntese er blevet beskrevet som vigtige mekanismer, der medfører synapse-skader og hukommelsessvigt i Alzheimer-dyremodeller.

Derfor undersøgte forskerne virkningerne af rekombinant irisin på phosphoryleret eukaryot initieringsfaktor 2a (eIF2a-P) og aktiveringsniveauet af den såkaldte "transkriptionsfaktor 4" (ATF4) i dyrkede primære hippocampus-hjernenerveceller.Giftstoffet beta-amyloid fremkalder forhøjelse af eIF2a-P og ATF4, og nedregulering af proteinsyntesen i hippocampus. Irisin forhindrede denne beta-amyloid-fremkaldte forhøjelse af eIF2a-P og ATF4, og forhindrede også nedregulering af proteinsyntesen i hippocampus-hjernenervecellerne.

Kontrolmålinger afslørede nemlig, at immunreaktiviteten for eIF2a forblev uændret.

Rekombinant irisin forhindrede også tab af dendrit-tappe (dendritic spine loss) i dyrkede hippocampus-hjernenerveceller, selv om disse celler blev udsat for beta-amyloid.

Yderligere forsøg fastslog, at rekombinant irisin nedsatte binding af beta-amyloid til hjernenerveceller. (Det ser ud til, at dette sker på en indirekte måde, for kontrolstudier af bindingen viste, at der ikke var nogen direkte interaktion mellem beta-amyloid og rekombinant irisin. (samt at irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) ikke placerede sig på samme sted som beta-amyloid i hippocampus-hjernenervecellernes dendritter).

Irisin fremkalder midlertidig phosphorylering af extracellulær signalreguleret kinase i dyrkede hjernenerveceller.Virkningen af rekombinant irisin ligner virkningen af forskolin, som er en direkte aktivator af adenylyl-cyklase.

Motion kan altså bruges mod hukommelsessvækkelse. Forskerne testede i første omgang, om en protokol med daglig svømning (1 time pr. dag, 5 dage om ugen i 5 uger) kunne beskytte mus fra den hukommelsessvækkelse, som kan fremkaldes af beta-amyloid, og om daglig svømning kan beskytte musene mod, at der sker en nedsættelse af niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i hjernen.

Mus, som svømmede 1 time hver dag, blev på grund af motionen beskyttet mod beta-amyloid-fremkaldt svækkelse – idet disse mus i NOR-hukommelsesforsøg huskede og genkendte et objekt, både 24 timer efter og 5 dage efter indgivelse af det skadelige beta-amyloid.

(Beskyttelse mod dårlig hukommelse, fremkaldt af beta-amyloid, blev også påvist i frygt-opgaver (contextual fear conditioning, CFC-test).

Lentivirus-vektor med shRNA

Forskerne indførte i cerebrospinalvæsken en lentivirus, der medbragte-shRNA, der er rettet mod irisin-forstadiet FNDC5, og lod derefter musene motionere. Resultaterne viste, at motion forbedrede langvarig bearbejdning (long-term potentiation, LTP) i hippocampus i mus, der havde fået placebo (nemlig uskadeligt shRNA rettet mod luciferase). Derimod forbedrede motion ikke langvarig bearbejdning (long-term potentiation, LTP) i hippocampus hos mus, hvor ekspressionen af hjernens irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) var blevet nedsat.

Lentivirus-partikler, der medbringer shRNA mod FNDC5 i mus eller som blot medbringer luciferase (kontrol), blev indsprøjtet i cerebrospinalvæsken. Lentivirus (ca. 2 × 10(9) partikler pr. milliliter) blev indsprøjtet i et volumen på 3 μl pr. mus. Adfærdsmæssige og elektrofysiologiske undersøgelser blev udført fire uger efter injektionerne.

Seks dage før indsprøjtningerne af beta-amyloid (AβO) blev AdFNDC5 eller AdGFP (adenovirus bærende på irisin-forstadiet FNDC5 eller et placebo (GFP) i en dosis af 100 μl, 10(6) viruspartikler pr. ml) indsprøjtet intravenøst i halevenen hos mus, der var blevet bedøvet med isofluran (2,5%).

Musene skulle svømme i 10 minutter hver dag i 2 dage for at reducere det stress, som musene kunne føle ved at være i vand. Varigheden af motion blev gradvis øget, indtil musene svømmede i 1 time, hvilket blev nået på den femte træningsdag.

I testene skulle musene svømme i grupper på fire i plastrør (60 cm dybde × 45 cm diameter). I den femte træningsuge blev dyrene indgivet beta-amyloid (10 pmol) i cerebrospinalvæsken og en genstand (NOR-test) skulle huskes.

En time efter motionen blev dyrene genindsat i arenaen til testsessionen, hvor en af genstandene var blevet erstattet af et andet objekt. Igen blev tidsforbruget, som musen anvendte til at udforske kendte og nye objekter, målt. Dyr, der havde en samlet efterforskningstid under 8 sekunder, blev udelukket fra husk-ny-genstand-testen (NOR-testen).

Frygt-testene udførtes på den måde, at musene fik lov til at udforske konditioneringskammeret (0,4 × 0,25 × 0,3 m3) i 2 minutter, hvorefter der blev påført et 2 sekunders shock-stimulus (0,8 mA) på burets gulv. Musene forblev i buret i yderligere 1 min. Efter 24 timer blev musene bragt tilbage til det samme bur og fik mulighed for at udforske det i 5 minutter i fravær af elektrisk stød. Frysningshændelser (fordi musen huskede ubehaget fra de tidligere stød i buret) blev registreret i denne periode.

Vandlabyrinttesten (RAWM-test)

Vandlabyrinttesten (RAWM-test) blev udført ved at musene blev testet for deres evne til at finde en platform, der var placeret i en defineret arm af en 6-armet labyrint i løbet af 30 forsøg på 2 dage. På dag 1 blev der udført fem træningsblokke med skift mellem synlig og skjult platform i et vandbassin. På dag 2 havde alle fem træningsblokke en skjult platform. En træningsblok bestod af 3 forsøg på 1 minut hver. Antallet af fejl i labyrintopgaven, og antallet af fejl pr. træningsblok blev registreret. Visuelle og motoriske evner blev vurderet ved at registrere svømningshastighed og tiden inden musen nåede en synlig platform i en åben swimmingpool-opgave.

Humant hjernebark blev skaffet ved, at donorerne havde skriftligt informeret samtykke til, at forskerne måtte bruge deres hjernevæv, som ellers ville være blevet kasseret efter en operation. Donorer gav desuden skriftligt informeret samtykke til brug af hjernevæv eller cerebrospinalvæske efter deres død.

Adenovirus-vektor med FNDC5

Forskerne forsøgte at påvise, om irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), der dannes ude i kroppen, kan komme ind i hjernen og have en funktion i hjernen. Forskerne indsprøjtede derfor AdFNDC5-adenovirusvektoren i en blodåre i musens hale (altså uden for musens hjerne) for at fremkalde dannelse af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i kroppen. Denne indsprøjtning forhindrede hukommelsessvækkelse (ifølge NOR-test om at huske nye objekter), selv om musene var blevet udsat for beta-amyloid (Aβ).

Forskerne vurderede herefter blodplasmakoncentrationerne af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i denne gruppe Aβ-mus. Niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) var uændret hos disse beta-amyloid mus. (Som forventet blev blod-niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) forøget).

Hippocampus-niveauer af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) blev nedsat i beta-amyloid mus ("Aβ-mus", der var blevet indgivet beta-amyloid, men blodåre-injektion af AdFNDC5 resulterede i forøget niveau af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i hippocampus og forhindrede, at amyloid-β oligomererne (AβO) medførte en reduktion af niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) i hippocampus.

Disse resultater tyder på, at irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) – indgivet kunstigt eller dannet naturligt ude i kroppen – kan nå op i hjernen eller i hvert fald kan udløse en stigning i hjernens indhold af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) .

Irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), der dannes i kroppens muskler, giver altså beskyttelse mod, at beta-amyloid kan fremkalde hukommelsessvigt.

Forskerne brugte også en anden metode til at undersøge, hvilken rolle irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), der er dannet ude i kroppen, vil have på synapse-plasticitet og hukommelse i Alzheimer-dyremodeller – nemlig ved at neutralisere det irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), som dannes ude i kroppen.

Til dette formål gennemførte forskerne injektioner af anti-FNDC5-antistoffer i enten stillesiddende mus eller motionsaktive mus, der var blevet udsat for beta-amyloid.

Denne fremgangsmåde er tidligere blevet brugt til at dæmpe irisin-fremkaldt ekspression af pro-termogenese-gener hos mus (ref.16: A PGC1-α -dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 481, 463–468 (2012) Boström, P. m.fl.).

Interessant nok virkede (intraperitoneal) indsprøjtning af anti-FNDC5 antistof blokerende på de ellers beskyttende fordele ved fysisk træning, så resultatet blev nedsat synapse-plasticitet og dårligere hukommelse fremkaldt af beta-amyloid.

Forskerne bemærkede endvidere, at anti-FNDC5 antistoffet i sig selv svækkede synapse-plasticitet og ydeevne, målt ved NOR-testen om at huske en genstand.

Motion forhindrede det fald i hippocampus-niveauet af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), som ellers ville kunne udløses af beta-amyloid.

Forskerne undersøgte også, om neutralisering af irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5), dannet ude i kroppen (dvs. neutralisering ved anvendelse af et anti-FNDC5 antistof) ville blokere de gavnlige virkninger af motion på hukommelsen hos mus. Det viste sig, at indsprøjtning af anti-FNDC5 antistoffet i kroppen forhindrede de beskyttende handlinger, som motion har på musene ifølge NOR testen om at huske en genstand.

Alzheimersygdom er en hjernenervecelle-lidelse, der primært påvirker hukommelsen. Man har foreslået en række underliggende mekanismer, der kunne forklare Alzheimersygdommen (ref.10: Neuronal stress signaling and eIF2α phosphorylation as molecular links between Alzheimer’s disease and diabetes. Prog. Neurobiol. 129, 37–57 (2015) Lourenco, M. V. m.fl. ; ref.36: Neurodegeneration: from cellular concepts to clinical applications. Sci. Transl. Med. 8, 364ps318 (2016) Katsnelson, A. m.fl.).

Meget tyder på, at hukommelsessvigt ved Alzheimersygdom skyldes synapse-fejl og tab af synapser (ref.2: Soluble amyloid-β oligomers as synaptotoxins leading to cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Front. Cell. Neurosci. 9, 191 (2015) Ferreira, S. T. m.fl.; ref.37: Alzheimer’s disease is a synaptic failure. Science 298, 789–791 (2002) Selkoe, D. J. ; ref.38: Synaptopathies: synaptic dysfunction in neurological disorders: a review from students to students. J. Neurochem. 138, 785–805 (2016) Lepeta, K. m.fl.)

Motion til forbedring af hukommelsen er tidligere blevet foreslået (ref.43: Rapid stimulation of human dentate gyrus function with acute mild exercise. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 10487–10492 (2018) Suwabe, K. m.fl.; ref. 44. Exercise, energy intake, glucose homeostasis, and the brain. J. Neurosci. 34, 15139–15149 (2014) van Praag, H., m.fl. ; ref. 45. Understanding the cellular and molecular mechanisms of physical activity-induced health benefits. Cell Metab. 22, 4–11 (2015) Neufer, P. D. m.fl. ) og også til at reducere risikoen for Alzheimersygdom (ref.46: Effects of aerobic exercise on mild cognitive impairment: a controlled trial. Arch. Neurol. 67, 71–79 (2010) Baker, L. D. m.fl. ; ref.47. Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults. Neurology 78, 1323–1329 (2012) Buchman, A. S. m.fl. ; ref. 48. Physical activity attenuates age-related biomarker alterations in preclinical AD. Neurology 83, 1753–1760 (2014) Okonkwo, O. C. m.fl. ; ref.49. Relationship between physical activity, cognition, and Alzheimer pathology in autosomal dominant Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 14, 1427–1437 (2018) Müller, S.).

Der gøres mange anstrengelser for at identificere de signalstoffer, som er ansvarlige for de gavnlige virkninger af motion, såsom jernens PGC-la og BDNF (ref.28: Involvement of PGC-1-alfa in the formation and maintenance of neuronal dendritic spines. Nat. Commun. 3, 1250 (2012) Cheng, A. m.fl. ; ref.50: Energy intake and exercise as determinants of brain health and vulnerability to injury and disease. Cell Metab. 16, 706–722 (2012) Mattson, M. P. ), såvel som kroppens dannelse af kathepsin B og p-hydroxybutyrat uden for hjernen (ref.51: Running-induced systemic cathepsin B secretion is associated with memory function. Cell Metab. 24, 332–340 (2016) Moon, H. Y. m.fl. ; ref.52. Exercise promotes the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) through the action of the ketone body β -hydroxybutyrate. eLife 5, e15092 (2016) Sleiman, S. F. m.fl.), er blevet beskrevet som vigtige molekyler, der virker som hjælpere for motionsfremkaldt hjernenervecelle–beskyttelse.

Resultaterne i dette studie tilføjer irisin-hormon (eller dets forstadie FNDC5) til denne liste.

NATURE MEDICINE | VOL 25 | Januar 2019 | 165-175 | www.nature.com/naturemedicine

Artiklen blev modtaget d. 13. oktober 2016, men først accepteret d. 2. november 2018. Den blev udgivet online d. 7. januar 2019

Referencer (danske oversættelser af referencerne):

1. Prince, M. m.fl. Den globale forekomst af demens: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Alzheimers Dement. 9, 63-75.e62 (2013).

2. Ferreira, ST, Lourenco, MV, Oliveira, MM & De Felice, FG Opløselige amyloid-P-oligomerer som synaptotoksiner, der fører til kognitiv svækkelse i Alzheimers sygdom. Foran. Celle. Neurosci. 9, 191 (2015).

3. Fernandez, AM & Torres-Alemán, I. Mange typer af insulinlignende peptidsignaler i hjernen. Nat. Rev. Neurosci. 13, 225-239 (2012).

4. Biessels, GJ & Reagan, LP Hippocampal insulinresistens og kognitiv dysfunktion. Nat. Rev. Neurosci. 16, 660-671 (2015).

5. McEwen, BS Bevar neuroplasticitet: glucocorticoider og neurotrophins rolle via phosphorylering. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 15544-15545 (2015).

6. Under MJ m.fl. Glucagonlignende peptid-1-receptor er involveret i læring og neuroprotektion. Nat. Med. 9, 1173-1179 (2003). 7. Chiu, S.-L., Chen, C.-M. & Cline, HT Insulin receptor signalering regulerer synapse-antal, dendritisk plasticitet og kredsløbsfunktion in vivo. Brain Neuron 58, 708-719 (2008).

8. Grillo, CA m.fl. Hippocampal insulinresistens svækker rumlig læring og synapse-plasticitet. Diabetes 64, 3927-3936 (2015).

9. Irving, AJ & Harvey, J. Leptin regulering af hippocampal synaptisk funktion i sundhed og sygdom. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B 369, 20130155 (2013).

10. Lourenco, MV, Ferreira, ST & De Felice, FG. Neuronalt stress-signalering og eIF2a-phosphorylering som molekylære forbindelser mellem Alzheimers sygdom og diabetes. Prog. Neurobiot. 129, 37-57 (2015).

11. Bomm, TR m.fl. Et anti-diabetes middel beskytter musens hjerne mod defekt insulin signaling forårsaget af Alzheimers sygdomsassocierede Aβ-oligomerer. J. Clin. Invest.122, 1339-1353 (2012).

12. Talbot, K. m.fl. Demonstreret hjernens insulinresistens hos Alzheimers sygdom patienter er forbundet med IGF-1 resistens, IRS-1 dysregulering og kognitiv tilbagegang. J. Clin. Investere. 122, 1316-1338 (2012).

13. De Felice, FG, Lourenco, MV & Ferreira, ST Hvordan udvikler hjernens insulinresistens ved Alzheimers sygdom? Alzheimers Dement. 10, S26-S32 (2014).

14. Wadman, M. Den amerikanske regering udarbejder Alzheimers plan. Nature 485, 426-427 (2012).

15. De Felice, FG Alzheimers sygdom og insulinresistens: oversættelse af grundvidenskab til kliniske anvendelser. J. Clin. Investere. 123, 531-539 (2013).

16. Boström, P. m.fl. Et PGC1-a-afhængigt myokin, der driver brunt fedt omdannelsen af hvidt fedt og termogenese. Nature 481, 463-468 (2012).

17. Jedrychowski, MP m.fl. Påvisning og kvantificering af cirkulerende human irisin ved tandem massespektrometri. Cell Metab. 22, 734-740 (2015).

18. Wrann, CD m.fl. Test inducerer hippocampal BDNF gennem en PGC-1-alfa / FNDC5-vej. Cell Metab. 18, 649-659 (2013).

19. Chen, K. m.fl. Irisin beskytter mitokondriers funktion under skader på lunger mv. Sci. Oversat. Med. 9, eaao6298 (2017).

20. Lee, P. m.fl. Irisin og FGF21 er endokrine aktivatorer af brun fedtfunktion hos mennesker. Cell Metab. 19, 302-309 (2014).

21. Schumacher, MA, Chinnam, N., Ohashi, T., Shah, RS & Erickson, HPs struktur af irisin afslører en ny intersubunit p-arksbronektin type III (FNIII) dimer: implikationer for receptoraktivering. J. Biol. Chem. 288, 33738-33744 (2013).

22. Mucke, L. & Selkoe, DJ Neurotoksicitet af amyloid-p-protein: synaptisk og netværksdysfunktion. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2, a0063381 (2012).

23. Sebollela, A. m.fl. Amyloid-P-oligomerer inducerer diarriererent genekspression i voksne humane hjerne skiver. J. Biol. Chem. 287, 7436-7445 (2012).

24. Colaianni, G. m.fl. Myokine irisin øger kortikal knoglemasse. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 12157-12162 (2015).

25. Figueiredo, CP m.fl. Memantin redder transient kognitiv svækkelse forårsaget af højmolekylære Aβ-oligomerer, men ikke den vedvarende svækkelse induceret af oligomerer med lav molekylvægt. J. Neurosci. 33, 9626-9634 (2013).

26. Lourenco, MV m.fl. TNF-a afhjælper PKR-afhængig hukommelseshæmning og hjernens IRS-1-inhibering induceret af Alzheimers β-amyloide oligomerer hos mus og aber. Cell Metab. 18, 831-843 (2013).

27. Jankowsky, JL m.fl. Co-ekspression af multiple transgener i muse-CNS: En sammenligning af strategier. Biomol. Eng. 17, 157-165 (2001).

28. Cheng, A. m.fl. Inddragelse af PGC-1-alfa i dannelsen og vedligeholdelsen af hjernenervecelle-dendritiske rygsøjler. Nat. Commun. 3, 1250 (2012).

29. Holcomb, L. m.fl. Accelereret Alzheimer-type fænotype i transgene mus, som bærer både mutant amyloid-forstadie-protein og presenilin 1-transgener. Nat. Med. 4, 97-100 (1998).

30. Ma, T. m.fl. Suppression af eIF2a-kinaser lindrer Alzheimers sygdomsrelaterede plasticitet og hukommelsesvigt. Nat. Neurosci. 16, 1299-1305 (2013).

31. Yang, W. m.fl. Repression af eIF2a-kinasen PERK lindrer mGluR-LTD-svækkelser i en musemodel af Alzheimers sygdom. Neurobiot. Aging 41, 19-24 (2016).

32. Trinh, MA & Klann, E. Translational kontrol af eIF2α kinaser i langvarig synapse-plasticitet og langtidshukommelse. Neurobiot. Lære. Mem. 105, 93-99 (2013).

33. Gong, B. m.fl. Vedvarende forbedring af synaptiske og kognitive funktioner i en Alzheimers musemodel med en rolipram-behandling. J. Clin. Investere. 114, 1624-1634 (2004).

34. Vitolo, OV m.fl. Amyloid-P-peptidinhibering af PKA / CREB-pathway [protein kinase A (PKA)–cAMP responsive element-bind-ing protein (CREB) ] og langsigtet potentiering: reversibilitet med lægemidler, som forbedrer cAMP-signalering. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99, 13217-13221 (2002).

35. Schaefer, N. m.fl. Den sårbare hjerne: Neuralt kredsløb og adfærds plasticitet: en anmeldelse fra studerende til studerende. J. Neurochem. 142, 790-811 (2017).

36. Katsnelson, A., De Strooper, B. & Zoghbi, HY Neurodegeneration: fra cellulære begreber til kliniske anvendelser. Sci. Translat. Med. 8, 364ps318 (2016).

37. Selkoe, DJ Alzheimers sygdom er et synaptisk svigt. Science 298, 789-791 (2002).

38. Lepeta, K. m.fl. Synaptier: Synaptisk dysfunktion i neurologiske lidelser: En anmeldelse fra studerende til studerende. J. Neurochem. 138, 785-805 (2016).

39. Zhang, Y. m.fl. Irisin stimulerer bruning af hvide adipocytter gennem mitogen-aktiveret proteinkinase p38 MAP kinase og ERK MAP kinase signalering. Diabetes 63, 514-525 (2014).

40. Timmons, JA, Baar, K., Davidsen, PK & Atherton, PJ Er irisin et menneskeligt øvelsesgen? Nature 488, E9-E10 (2012).

41. Albrecht, E. m.fl. Irisin: En myte snarere end et øvelsesinducerbart myokin. Sci. Rep. 5, 8889 (2015).

42. Martin, KC & Kandel, ER Cell adhæsionsmolekyler, CREB [cAMP responsive element-bind-ing protein (CREB) ], og dannelsen af nye synaptiske forbindelser. Neuron 17, 567-570 (1996).

43. Suwabe, K. m.fl. Hurtig stimulering af human dentate gyrus funktion med akut mild motion. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 10487-10492 (2018).

44. van Praag, H., Fleshner, M., Schwartz, MW & Mattson, MP Øvelse, energiindtag, glucosehomeostase og hjernen. J. Neurosci. 34, 15139-15149 (2014).

45. Neufer, PD m.fl. Forstå de cellulære og molekylære mekanismer af fysisk aktivitet-inducerede sundhedsmæssige fordele. Cell Metab. 22, 4-11 (2015).

46. Baker, LD m.fl. Ektivects af aerob motion på mild kognitiv svækkelse: et kontrolleret forsøg. Arch. Neurol. 67, 71-79 (2010).

47. Buchman, AS m.fl. Samlet dagligt fysisk aktivitet og risiko for Alzheimer-demens og kognitiv tilbagegang hos ældre voksne. Neurologi 78, 1323-1329 (2012) .

48. Okonkwo, OC m.fl. Fysisk aktivitet svækker aldersrelaterede biomarkørændringer i præklinisk Alzheimer-demens. Neurology 83, 1753-1760 (2014).

49. Müller, S. Forholdet mellem fysisk aktivitet, kognition og Alzheimers patologi i autosomalt dominerende Alzheimers sygdom. Alzheimers Dement. 14, 1427-1437 (2018).

50. Mattson, MP Energiindtag og motion som determinanter for hjernens sundhed og sårbarhed over for skade og sygdom. Cell Metab. 16, 706-722 (2012).

51. Moon, HY m.fl. Running-induceret systemisk cathepsin B-sekretion er forbundet med hukommelsesfunktion. Cell Metab. 24, 332-340 (2016).

52. Sleiman, SF m.fl. Øvelse fremmer dannelsen af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) gennem virkningen af ketonkroppen β-hydroxybutyrat. eLife 5, e15092 (2016).

Supplerende oplysninger for denne artikel er tilgængelig på https://doi.org/10. 1038 / s41591-018-0275-4.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


CAPTCHA Image
Reload Image