Kan opdagelsen af nye antibiotika følge med?
I 2004 fandt man, at mere end 70% af de patogene bakterier var resistente over for mindst ét af de antibiotika, der var på markedet.

Antibiotika har været anset for at være det mest effektive af alle lægemidler og har i løbet af de seneste 50 år medvirket til et fald i dødeligheden på grund af bakterielle infektioner. Med det stigende antal multiresistente bakterier, der efterhånden er dukket op, er der imidlertid frygt for, at vi er på vej tilbage til at have svært ved at bekæmpe bakterieinfektioner. Måske vil situationen være endnu værre, fordi bakterierne ikke blot er multiresistente, men også fører virulensgener med sig. Selv almindeligt forekommende bakterier kan forvandles til invasive og toxinproducerende patogene bakterier. Denne udvikling forværres af, at de fleste store farmaceutiske virksomheder ikke længere har fokus på frembringelse af antibiotika. Det har vist sig for usikkert og for dyrt at udvikle nye antibiotika. Antibiotika bruges kun kort tid på den enkelte patient, så det er mere givtigt at udvikle lægemidler til livslang behandling.
DEN HISTORISKE UdVIKLING
Alexander Flemings opdagelse af penicillin omkring 1930 og dets anvendelse inden for infektions-behandling satte fokus på de muligheder, der lå i at isolere naturprodukter med antibiotisk aktivitet og senere også fremstilling af semi-syntetiske og syntetiske antibiotika. I de tidlige 1940’er blev industrialiseringen af penicillin-produktionen hurtigt efterfulgt af fund af andre naturprodukter med antibakteriel aktivitet, og repræsentanter for langt de fleste af de hovedklasser af antibiotika, som anvendes i dag, blev fundet. Det drejer sig om tetracykliner, cephalosporiner, chloramphenicol, glycopeptider og rifamyciner. Eftersom hovedparten af de naturprodukter, der blev fundet, stammede fra bakterier, er ordet ”antibiotika” næsten blevet synonymt med udtrykket antibakterielle midler. I 1960’erne og 1970’erne beg-yndte antibiotikaresistens at volde problemer, især på hospitaler, men problemet spredte sig også ud i den brede befolkning. Medicinalindustrien havde stadig screeningsprogrammer for at finde nye naturprodukter med antibakteriel aktivitet, men man fandt næsten kun allerede kendte antibiotika. Så måtte kemikerne i gang i laboratoriet, og det blev først til semi-syntetiske antibiotika, altså modifikationer af allerede kendte naturprodukter og senere til helt syntetiske antibiotika. Man kunne herved fremstille antibiotika, som var mere potente og mindre udsatte for nedbrydning af enzymer og som bandtes med en højere styrke til det sted, de var rettet imod (target). Nogle af de semisyntetiske antibiotika var mere bredspektrede og havde derfor en større anvendelighed. Det gav ekstra problemer med resistente bakterier, så der kom fokus på smalspektrede midler, men de gav til gengæld en mindre indtægt til industrien. I begyndelsen af 1980’erne blev det vanskeligt for de farmaceutiske virksomheder at finde nye modifi-kationsmetoder, som gik fri af det hav af patenter, der var udstedt inden for antibiotikaområdet. Dog introducerede Bayer omkring 1985 en ny klasse antibiotika, (fluoro)quinoloner, ved modifikation af et velkendt anti-bakterielt middel, nalidixinsyre. Bayer’s ciprofloxacin (Cipro) førte til initiering af quinolonprogrammer i mange farmaceutiske virksomheder. Også her synes mulighederne at være udtømte. I de senste 5 år er der foretaget mange screeninger af syntetiske kemiske biblioteker for finde stoffer med antimikrobiel aktivitet, men her har resultaterne også været sparsomme. Med udvikling af gensplejsnings-teknikker og muligheden for at klone gener fra bakterier, som ikke kan dyrkes i laboratoriet, ind i bakteriestammer, som let kan dyrkes og samtidig udtrykker de indsatte gener, har igen givet nye muligheder. Men dette har foreløbig heller ikke givet et nyt gennembrud.
Patentløbetiden er 20 år fra indlevering af den første patent-ansøgning. Der kan nemt gå 7 til 10 år inden et nyt antibiotika kan markedsføres, og det tager kun 7-8 år før en population af bakterier, som udsættes for det nye antibiotikum, udvikler resistens mod midlet.
OMKOSTNINGERNE ER STORE I FORHOLD TIL INDTJENINGSMULIGHEDERNE
Det koster mange penge at udvikle et nyt antibiotika. Så patentdækning er meget væsentlig for at holde andre virksomheder væk fra området eller for at tjene penge ved at give licens til udnyttelse af teknologien. Patentløbetiden er 20 år fra indlevering af den første patentansøgning. Der kan nemt gå 7 til 10 år inden et nyt antibiotika kan markedsføres, og det tager kun 7-8 år før en population af bakterier, som udsættes for det nye antibiotikum, udvikler resistens mod midlet. Den farmaceutiske industri har således meget travlt med at få udnyttet et nyt antibiotikum, inden der opstår resistens, og inden patentløbetiden er udløbet. Indtjeningen ved behandling af en person er begrænset, da der kun skal behandles i 5-10 dage for at slå infektionen ned. Da udviklingen af antibiotika koster nogenlunde det samme som andre lægemidler, ville der skulle behandles omkring 50 personer årligt med antibiotika for at opnå samme fortjeneste som for et lægemidling, der skal tages løbende. Desuden er mange læger også meget opmærksomme på at holde igen med nye antibiotika med ønsket om at have en reserve af effektive antibiotika, hvis de støder på resistens i deres behandling af infektioner. Det nedsætter indtjeningen på nye antibiotika. Sådanne faktorer gør antibiotikaudviklingen mindre attraktiv for de store farmaceutiske virksomheder og har givet plads til mindre bioteknologiske firmaer. Men mindre firmaer har svært ved at klare de enorme omkostninger, der er ved kliniske afprøvninger for at få godkendt og markedsført produktet. De mindre firmaer vil derfor formentlig blive nødt til at indgå samarbejde med større firmaer. Det bliver dog formentlig ikke så svært at etablere et samarbejde, hvis der først er indikationer for, at der er fundet et lovende antibiotika. Den faldende interesse for at udvikle antibiotika kan også aflæses i det faldende antal patentansøgninger. Bortset fra penicillin er stort set alle antibiotika (og produktionen heraf) beskyttet med patenter. Især de store farmaceutiske virksomheder bruger mange penge på patentering. Dette er særdeles dyrt og er medvirkende til, at den farmaceutiske industri hellere vil arbejde med mere profitable produkter end med antibiotika. I Nature Biotechnology, 2006, 24, 1529-1511 refereres en undersøgelse, der viser, at efter 1998 er kun 9 antibiotika (eller ny anvendelse af kendte antibiotika) blevet godkendt af FDA (Food and Drug Administration, USA). Heraf er kun 6 antibiotika i fase 2 eller fase 3 af den kliniske afprøvning. I kontrast hertil er ca 313 produkter, der ikke er antibiotika, i fase 2 eller fase 3. Af de store farmaceutiske virksomheder var der kun 8, der stadig forskede inden for antibiotikaområdet. ?Disse firmaer var Pfizer, Merck, Johnson & Johnson, Glaxo SmithKline, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis and Schering-Plough. Pfizer var førende, men havde dog kun fået godkendt 3 antibiotika siden 1998. Pfizer havde i alt fået 16 potentielle ikke-antibakterielle lægemidler igennem fase 2. Så selv hos det mest forskningsaktive firma inden for antibiotika, udgør antibiotika kun en lille del af firmaets forretningsområde. Den faldende mængde patent-ansøgninger, der er relateret til anti-biotika, og den faldende interesse for at udvikle antibiotika, kan i USA også hænge sammen med, at de amerikanske patentmyndigheder i januar 2001 udstedte nye retningslinier for tildeling af et patent. Der blev nu stillet større krav til dokumentation af opfindelsens virkning. Sagsbehandlerne hos de amerikanske patentmyndigheder fik udtrykkelig besked på at vurdere, om der var påvist en specifik anvendelse og om dette i det væsentlige var blevet dokumenteret (”substantial utility”). Hvis der i patentansøgningen f.eks. blev stillet krav på rekombinante proteiner, og det fremføres at sådanne proteiner er nyttige til behandling af visse typer bakterieinfektioner, uden at der er indikation på, at dette også er rigtigt, skal sagsbehandleren afslå patentet på grund af manglende dokumentation (lack of utility).
Omkostningerne ved klinisk af-prøvning af potentielle nye lægemidler er steget meget de sidste årtier. I 1987 regnede man med, at udviklingen af et lægemiddel kostede 231 millioner US $, men i 2001 var dette helt oppe på 802 millioner US $. Nogle antibiotika, såsom grepafloxacin, har vist sig at give hjerteproblemer i form af ”langt QT” (uregelmæssigt hjerteslag). Sådanne antibiotika skal testes indgående, før de bliver godkendt af FDA. Dette fordyrer den kliniske afprøvning og forlænger afprøvningstiden, således at produktet kommer senere på markedet, og dermed hurtigere risikerer konkurrence fra efterligninger af lægemidlet. En anden risiko forbundet med udvikling af lægemidler er, at potentielle bivirkninger måske ikke viser sig i de kliniske afprøvninger, der er nødvendige for, at FDA kan godkende produktet. Det
I 2004 fandt man, at mere end 70% af de patogene bakterier var resistente over for mindst ét af de antibiotika, der var på markedet.
Ketek (telithromycin) er udviklet af Sanofi-Aventis og godkendt af FDA i 2004. I juni 2006 udsendte FDA en advarsel om at Ketek kunne give leverskade, synsforstyrrelser, bevidstløshed og endog medføre døden. Det blev også fremført, at FDA mente, at Ketek ikke virkede bedre end andre, mere sikre produkter på markedet. Ketek blev ikke forbudt, men advarslen fra FDA kan selvfølgelig forventes at ville påvirke salget. Når der findes nye anvendelser af kendte antibiotika kan sådanne anvendelser godt patenteres, men sådanne patenter er meget vanskelige at håndhæve. Et patent på produktet er langt stærkere, da det så dækker alle anvendelser. Selvom der findes et produktpatent, kan der godt udstedes yderligere patenter på nye anvendelser, men patenthaveren for anvendelsespatentet skal have tilladelse fra ejeren af produktpatentet (en såkaldt licens) til at bruge sin opfindelse. Et patent giver således ikke patenthaveren ret til at udnytte sit patent, det giver kun ret til at forbyde andre at udnytte opfindelsen. Et udstedt patent er således en forbudsret. I en situation, hvor der er overlap mellem patenter, er det ikke ualmindeligt, at der underskrives en krydslicens, så begge parter kan arbejde inden for feltet. Det er ikke så attraktivt kun at forske i nye anvendelser, da det er svært at kontrollere, om en læge anvender et lægemiddel til flere indikationer og de fleste firmaer vægrer sig ved at anlægge sag mod de læger, der anvender et kendt lægemiddel til en ny behandling, som er patenteret. Man står som sagt meget stærkere med et patent på selve lægemidlet.
Men et af de største problemer inden for infektionsbehandling er udviklingen af resistens. I 2004 fandt man, at mere end 70% af de patogene bakterier var resistente over for mindst ét af de antibiotika, der var på markedet. Der er derfor et stort behov for, at der bliver forsket på dette område. Derfor har Infectious Disease Society of America (IDSA) nu foreslået, at man simplificerer FDA’s godkendelsesprocedure for antibiotika, fremskynder vurderingen af antibiotika og gør det økonomisk mere fordelagtigt for virksomheder at udvikle nye antibiotika. Dette kunne bl.a. omfatte længere løbetider for patenter på antibiotika, især hvis der findes nye anvendelsesmuligheder, således at andre ikke uden videre kan få en ufortjent, større profit, fordi de ikke selv skal udvikle det pågældende antibiotikum. Udvikling af antibiotika skal gøres mere attraktiv, så vi ikke en dag står uden behandlingsmuligheder for de infektioner, vi møder mange steder. Selv mindre operationer kunne blive fatale, og immunhæmning og transplantationer kunne blive for farlige, da personens immunsystem er svækket, så patienten ikke selv kan bekæmpe infektioner, men er fuldstændig afhængig af virksomme antibiotika. Ja selve det at blive indlagt på et hospital kunne blive livstruende i stedet for livsforlængende. Den megen fokus på problemet med multiresistente bakterier tiltrækker sta-dig aktører til antibiotikaområdet i håb at finde helt nye klasser af antibiotika, der løser nogle af de problemer, der er inden for infektionsbehandling. I 2005 meddelte det danske firma Novozymes, at de har isoleret en ny type antibakteriel peptid fra bægersvampen Sortbæger (Pseudoplectania nigrella). De gav peptidet navnet plectasin. Dette peptids aktivitet er rettet mod membranen af bl.a. Streptococcus pneumoniae. Plectasin kan bruges mod bakteriestammer, der er resistente mod traditionelle antibiotika. Novo-zymes regner med at starte fase 1 af den kliniske afprøvning i 2008. Hvis plectasin lever op til forventningerne, vil Novozymes formentlig blive nødt til at finde en samarbejdspartner for at gøre den kliniske afprøvning færdig og få plectasin på markedet.

Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1497-1503 ”Antibacterial discovery and deleveopment – the failure of success?”
Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1529-1531 ”Where have all the antibiotic patents gone?”
Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1489 ”Bring the magic back to the bullets”
Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1521-1528 ”The business of developing antibacterials CDC/James Gathany

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.