Antibiotikaforskning står i stampe

Antibiotika bliver en stadig dårligere forretning for firmaerne at udvikle. Den hastighed, hvormed bakterierne udvikler resistens, kombineret med enorme omkostninger i udviklingsarbejdet og kort tid til at tjene pengene ind, samt at der er flere indtægter i kroniske sygdomme, får antibiotika-forskningen til at stå i stampe.

A

ntibiotika har været anset for at være det mest effektive af alle lægemidler og har i løbet af de seneste 50 år medvirket til, at færre dør af bakterielle infektioner. Men med det stigende antal multiresistente bakterier, der er dukket op, er der frygt for, at vi er på vej tilbage til at have svært ved at bekæmpe bakterieinfektioner. Måske vil situationen være endnu værre, fordi bakterierne ikke blot er multiresistente, men sammen med resistensgenerne også fører sygdomsfremkaldende gener med sig. Selv almindeligt forekommende bakterier kan forvandles til bakterier, der kan trænge ind i kroppen og danne giftstoffer. Udviklingen forværres af, at de fleste store farmaceutiske virksomheder ikke længere har fokus på frembringelse af antibiotika. Det er for usikkert og for dyrt at udvikle nye antibiotika, fordi antibiotika kun bruges i kort tid på den enkelte patient. Det er mere givtigt at udvikle lægemidler til livslang behandling.

Den historiske udvikling
Alexander Flemings opdagelse af penicillin omkring 1930 og dets anvendelse mod infektioner åbnede forskernes øjne for de muligheder, der lå i at isolere naturprodukter med antibiotisk virkning. I begyndelsen af 1940’er blev industrialiseringen af penicillinproduktionen hurtigt efterfulgt af fund af andre naturprodukter med antibakteriel aktivitet, og repræsentanter for langt de fleste af de hovedklasser af antibiotika, som anvendes i dag, blev fundet. (Det drejer sig om tetracykliner, cephalosporiner, chloramphenicol, glycopeptider og rifamyciner). Eftersom hovedparten af de naturprodukter, der blev fundet, virkede mod bakterier, er ordet ”antibiotika” næsten blevet synonymt med udtrykket “antibakterielle midler”.

I 1960’erne og 1970’erne begyndte antibiotikaresistens at volde problemer, især på hospitaler, men problemet spredte sig også ud i den brede befolkning. Medicinalindustrien havde på dette tidspunkt stadig screeningsprogrammer for at finde nye naturprodukter mod bakterier, men man fandt næsten kun allerede kendte antibiotika-typer. Derfor måtte kemikerne i gang i laboratoriet, og det blev først til halvsyntetiske antibiotika, altså mindre ændringer af allerede kendte naturprodukter, og senere til helt syntetiske antibiotika. Man kunne herved fremstille antibiotika, som var mere potente og mindre udsatte for nedbrydning af enzymer, og som bandtes stærkere til det målsted, de var rettet imod (target). Nogle af de halvsyntetiske antibiotika var mere bredspektrede og kunne derfor bruges mod flere bakterietyper, så de var mere anvendelige for lægen. Men dette gav yderligere problemer med resistente bakterier, så der kom nu fokus på smalspektrede midler, men de gav til gengæld en mindre indtægt til industrien.

I begyndelsen af 1980’erne blev det vanskeligt for de farmaceutiske virksomheder at finde nye modifikationsmetoder, som gik fri af det hav af patenter, der var udstedt inden for antibiotikaområdet. Dog introducerede firmaet Bayer omkring 1985 en ny klasse antibiotika, (fluoro)quinoloner, ved modifikation af et velkendt antibakterielt middel, nalidixinsyre. Bayer’s ciprofloxacin (Cipro) var starten på mange quinolon-programmer i mange farmaceutiske virksomheder. Også her synes mulighederne nu at være udtømte. I de seneste 5 år er der foretaget mange screeninger af kunstigt frembragte kemiske varianter af de kendte antibiotika i forsøg på at finde stoffer mod mikroorganismer, men her har resultaterne også været sparsomme.

Med udvikling af gensplejsningsteknikker og muligheden af at klone gener fra bakterier, som ikke kan dyrkes i laboratoriet (dvs. indsætte generne i bakteriestammer, som let kan dyrkes og som samtidig udtrykker de indsatte gener), har man igen fået nye redskaber. Men dette har foreløbig heller ikke givet et nyt gennembrud.

Omkostningerne er store i forhold til indtjeningsmulighederne
Det koster mange penge at udvikle et nyt antibiotika. Så patentdækning er meget væsentlig for at holde andre virksomheder væk fra området (eller for at firmaet kan tjene penge ved at give andre licens til at udnytte teknologien). Patentløbetiden er 20 år fra indlevering af den første patentansøgning (kan forlænges 1 år, hvis der først indleveres en prioritetsskabende ansøgning). Der kan nemt gå 7 til 10 år, inden et nyt antibiotika kan markedsføres, og det tager kun 7-8 år, før en population af bakterier, som udsættes for det nye antibiotikum, udvikler resistens mod midlet. Den farmaceutiske industri har således meget travlt med at få udnyttet et nyt antibiotikum, inden der opstår resistens hos bakterierne, og inden patentløbetiden er udløbet.

Indtjeningen ved behandling af én person er begrænset, da der kun skal behandles i 5-10 dage for at slå infektionen ned. Da udviklingen af antibiotika koster nogenlunde det samme som andre lægemidler, ville der skulle behandles omkring 50 personer årligt med antibiotika for at opnå samme fortjeneste som for et lægemidling, der skal tages løbende. Desuden er mange læger også meget opmærksomme på at holde igen med nye antibiotika ud fra ønsket om at have en reserve af effektive antibiotika, hvis en patient med resistente bakterier skulle dukke op. Alt dette nedsætter indtjeningen på nye antibiotika, og gør antibiotikaudviklingen mindre attraktiv for de store farmaceutiske virksomheder. Det har givet plads til mindre bioteknologiske firmaer, men mindre firmaer har svært ved at klare de enorme omkostninger, der er ved kliniske afprøvninger for at få godkendt og markedsført et nyt produkt. De mindre firmaer vil derfor formentlig blive nødt til at indgå samarbejde med større firmaer. Det bliver dog formentlig ikke så svært at etablere et samarbejde, hvis der først er gode indikationer for, at man har fundet et lovende nyt antibiotikum.

Den faldende interesse for at udvikle antibiotika kan også aflæses i det faldende antal patentansøgninger. Bortset fra penicillin er stort set alle antibiotika (og produktionen heraf) beskyttet med patenter. Især de store farmaceutiske virksomheder bruger mange penge på patentering. Dette er særdeles dyrt og er medvirkende til, at den farmaceutiske industri hellere vil arbejde med mere profitable produkter end med antibiotika. I Nature Biotechnology, 2006, 24, 1529-1511 refereres en undersøgelse, der viser, at efter 1998 er kun 9 antibiotika (eller ny anvendelse af kendte antibiotika) blevet godkendt af den amerikanske sundhedsstyrelse FDA (Food and Drug Administration, USA). Heraf er kun 6 antibiotika i fase 2 eller fase 3 af de kliniske afprøvningstrin. I kontrast hertil er ca. 313 produkter, der ikke er antibiotika, i fase 2 eller fase 3. Af de store farmaceutiske virksomheder var der kun 8, der stadig forskede inden for antibiotikaområdet. Disse firmaer var Pfizer, Merck, Johnson & Johnson, Glaxo SmithKline, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis and Schering-Plough. Pfizer var det førende firma, men alligevel har Pfizer kun fået godkendt 3 antibiotika siden 1998. Til sammenligning havde Pfizer fået 16 potentielle ikke-antibakterielle lægemidler igennem fase 2. Så selv hos det mest forskningsaktive firma inden for antibiotika, udgør antibiotika kun en lille del af firmaets forretningsområde.Den faldende mængde patentansøgninger, der angår nye antibiotika, og den faldende interesse for at udvikle nye antibiotika, kan i USA også hænge sammen med, at de amerikanske patentmyndigheder i januar 2001 udstedte nye retningslinier for tildeling af et patent. Der blev nu stillet større krav til dokumentation af opfindelsens virkning. Sagsbehandlerne hos de amerikanske patentmyndigheder fik udtrykkeligt besked på at vurdere, om der var påvist en specifik anvendelse, og om dette i det væsentlige var blevet dokumenteret. Hvis der i patentansøgningen f.eks. blev stillet patentkrav-ønsker på rekombinante proteiner, og det i patentansøgningen skrives, at sådanne proteiner er nyttige til behandling af visse typer af bakterieinfektioner, uden at der er noget, som tyder på, at dette også er rigtigt, skal sagsbehandleren afslå sådanne patentkrav på grund af manglende dokumentation (lack of utility).

Omkostningerne ved klinisk afprøvning af lovende, nye lægemidler er steget meget de sidste årtier. I 1987 regnede man med, at udviklingen af et lægemiddel kostede 231 millioner US-dollar, men i 2001 var dette helt oppe på 802 millioner US-dollar. Nogle antibiotika, såsom grepafloxacin, har vist sig at give hjerteproblemer i form af ”langt QT-syndrom” (uregelmæssigt hjerteslag). Sådanne antibiotika skal testes særligt indgående, før de kan blive godkendt af FDA. Dette fordyrer den kliniske afprøvning og forlænger afprøvningstiden, således at produktet kommer senere på markedet, og dermed hurtigere risikerer konkurrence fra efterligninger af lægemidlet.

En anden risiko ved udvikling af lægemidler er, at mulige bivirkninger måske slet ikke viser sig i de kliniske afprøvninger, der er nødvendige for, at FDA kan godkende produktet.

Det så man f.eks. med lægemidlet Ketek (telithromycin), der blev udviklet af Sanofi-Aventis og godkendt af FDA i 2004. I juni 2006 udsendte FDA en advarsel om, at Ketek kunne give leverskade, synsforstyrrelser, bevidstløshed og endog medføre døden. Det blev også fremført, at FDA mente, at Ketek ikke virkede bedre end andre, mere sikre produkter på markedet. Ketek blev ikke forbudt, men advarslen fra FDA kan selvfølgelig forventes at ville påvirke salget.

Når der findes nye anvendelser af kendte antibiotika, kan sådanne anvendelser godt patenteres, men sådanne patenter er meget vanskelige at håndhæve. Et patent på produktet er langt stærkere, da det så dækker alle anvendelser af stoffet. Selvom der findes et produktpatent, kan der godt udstedes yderligere patenter på nye anvendelser, men patenthaveren for anvendelsespatentet skal så have tilladelse fra ejeren af produktpatentet (en såkaldt licens) til at bruge sin opfindelse. Et patent giver således ikke patenthaveren ret til at udnytte sit patent, – det giver kun ret til at forbyde andre at udnytte opfindelsen. Et udstedt patent er således en forbudsret. I en situation, hvor der er overlap mellem patenter, er det ikke ualmindeligt, at der underskrives en krydslicens, så begge parter kan arbejde inden for feltet. Det er i øvrigt ikke så attraktivt kun at forske i nye anvendelser, da det er svært at kontrollere, om en læge anvender et lægemiddel til flere indikationer, og de fleste firmaer vægrer sig ved at anlægge sag mod de læger, der anvender et kendt lægemiddel til en ny behandling, som er patenteret. Man står derfor som sagt meget stærkere med et patent på selve lægemidlet.

Men et af de største problemer inden for infektionsbehandling er udviklingen af resistens. I 2004 fandt man, at mere end 70% af de sygdomsfremkaldende bakterier var resistente over for mindst ét af de antibiotika, der var på markedet. Der er derfor et stort behov for, at der bliver forsket på dette område. Derfor har et amerikansk selskab for infektionssygdomme (Infectious Disease Society of America, IDSA) nu foreslået, at man simplificerer FDA’s godkendelsesprocedure for antibiotika, fremskynder vurderingen af antibiotika og gør det økonomisk mere fordelagtigt for virksomheder at udvikle nye antibiotika. Dette kunne bl.a. omfatte længere løbetider for patenter på antibiotika, især hvis der findes nye anvendelsesmuligheder, således at andre ikke uden videre kan få en ufortjent, større profit, fordi de ikke selv skal udvikle det pågældende antibiotikum.

Udvikling af antibiotika skal gøres mere attraktivt, så vi ikke en dag står uden behandlingsmuligheder for de infektioner, vi møder mange steder. Selv mindre operationer kunne blive fatale, dvs. at patienten kunne dø, og immunhæmning og transplantationer kunne blive for farlige, da personens immunsystem er svækket, så patienten ikke selv kan bekæmpe infektioner, men er fuldstændig afhængig af virksomme antibiotika. Ja selve det at blive indlagt på et hospital kunne blive livstruende i stedet for livsforlængende.

Den megen fokus på problemet med multiresistente bakterier tiltrækker stadig aktører til antibiotikaområdet med håb om at finde helt nye klasser af antibiotika, der løser nogle af de problemer, der er inden for infektionsbehandling. I 2005 meddelte det danske firma Novozymes, at de havde isoleret en ny type antibakteriel peptid fra bægersvampen Sortbæger (Pseudoplectania nigrella). De gav peptidet navnet plectasin. Dette peptids aktivitet er rettet mod membranen af bl.a. Streptococcus pneumoniae. Plectasin kan bruges mod bakteriestammer, der er resistente mod traditionelle antibiotika. Novozymes regner med at starte fase 1 af den kliniske afprøvning i 2008. Hvis plectasin lever op til forventningerne, vil Novozymes formentlig blive nødt til at finde en samarbejdspartner for at gøre den kliniske afprøvning færdig og få plectasin på markedet (Se BioNyt nr. 131: Opdagelsen af plectasin).

Læs mere: www.bionyt.dk/antibiotika

Ref: Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1497-1503 ”Antibacterial discovery and delevelopment – the failure of success?”. Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1529-1531 ”Where have all the antibiotic patents gone?”. Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1489 ”Bring the magic back to the bullets”. Nature Biotechnology bd.24, nr.12 dec.2006 s.1521-1528 ”The business of developing antibacterials.

Artiklen her bragtes i BioNyt nr. 136 s.8 (marts 2007)

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.