<DENNE ARTIKEL SKAL OPDELES OG NIVEAU-DELES>

Udnyttelse af gamle lægemidler kan være en genvej til succes

Den farmaceutiske industri er interesseret i at finde ud af, om den næste blockbuster måske allerede står på hylden og snart kan sælges med en ny etikette og en ny vejledning

Der er mange måder, hvorpå man kan genudnytte et kendt lægemiddel

===================================

At lære gamle lægemidler nye kunster

Genoplivning af gamle lægemidler eller potentielle lægemiddelkandidater, der er stoppet eller nedprioriteret i de kliniske forsøg, kan vise sig at være en genvej til et nyt salgsprodukt. Hvis produkterne er blevet opgivet på grund af toxicitet, er det næppe en farbar vej, medmindre der skal anvendes meget mindre mængder af lægemidlet til det nye formål.

Modificering af gamle lægemidler kan være en genvej til ny succes

Modificering af gamle, godkendte lægemidler, så de kan genanvendes, er ikke noget nyt. Det har været meget almindeligt at udvikle nye formuleringer med et kendt lægemiddel for derigennem at forbedre optagelsen af lægemidlet, måske gøre et lægemiddel beregnet til oral indtagelse optagelig gennem huden, og måske gøre det mere biotilgængeligt i kroppen, så den anvendte dosis kan nedsættes. Dette har været en ganske almindelig strategi, hvis patenttiden for et produkt er ved at udløbe, for derved at forlænge udnyttelsestiden. Måske kan der oven i købet udtages et patent på ændringerne, således at det stadig er muligt at holde konkurrenter væk fra at producere og sælge produktet. En anden kendt måde til modifikation af et lægemiddels aktivitet er at ændre i den kemiske struktur. En mindre ændring af den kemiske struktur kan undertiden give en fordelagtig ændring i molekylets aktivitet. Fælles for disse strategier er, at man ikke tænker på at afprøve midlerne på nye sygdomme, men alene arbejder videre med behandling af den samme sygdom.

Bivirkninger kan pege på nye behandlingsmuligheder

En helt anden strategi er finde en ny sygdom, der kan behandles med det gamle lægemiddel eller en opgivet potentiel lægemiddelkandidat. Man vil således lære de kendte gamle produkter nye kunster. Den nemmeste måde dette kan ske på, vil være hvis patienter under behandling med et lægemiddel oplever en bivirkning, der pludselig sætter produktet i helt andet perspektiv. Det skete for Pfizer med Viagra og Rogaine. Disse produkter blev først afprøvet som blodtrykssænkende midler, men under den kliniske afprøvning blev der rapporteret, at der var en bivirkning. Produkterne havde en potensøgende virkning. Det var da et vink med en vognstang, men så nemt går der sjældent.

Et andet eksemplet er Celgene’s genanvendelse thalidomid. Thalidomid blev i 1950’erne udskrevet til gravide, som havde problemer med kvalme og søvnløshed. Men det viste sig at få katastrofale følger for kvinder, der tog thalidomid i første trediedel af et svangerskab. De fødte senere børn med meget alvorlige defekter. For eksempel deforme eller manglende lemmer. Forskerne fandt ud af, at thalidomid havde en hæmmende virkning på vækst af nye blodkar samt en immunmodulerende effect, herunder hæmming af TNF alpha. Denne viden blev brugt til at afprøve stoffet mod spedalskhed. I 1998 fik Celgene godkendt produktet Thalomid (thalidomid) til behandling af spedalskhed, og Thaomid er nu almindeligt anvendt mod denne sygdom.

Finesterid, som var blevet markedsført af Merck til behandling af forstørret prostata, viste sig at have en ”nyttig” bivirkning. Finesterid blokerer det enzym, der omdanner testosteron til dihydrotestosteron. Det viste sig, at finesterid havde en forebyggende virkning mod pletvis skaldethed hos mænd, og at den mængde, der var nødvendig, var mindre end til behandling af prostataforstørrelse. I 1998 godkendte FDA (Food and Drug Administration) i USA finesterid til behandling af hårtab under navnet Procepia.

Det er som regel et meget stort arbejde at identificere en ny tilstand eller sygdom, som kan behandles med et bestemt produkt, hvis der ikke er bivirkninger, der afslører en anden virkning end den tiltænkte. Oftest er en lægemiddelkandidat blevet opgivet, hvis den ikke virker mod den sygdom, man først afprøvede den mod, og produktet havnede på hylden sammen med mange andre kasserede produkter. Men med de mange nye teknikker inden for analyse af gener, RNA og proteiner, kombineret med de store muligheder inden for informationsteknologi, er mulighederne nu helt anderledes.

Identifikation af nye behandlingsmuligheder med kendte lægemidler

Det amerikanske firma Gene Logic har specialiseret sig i at afprøve kendte stoffer over for mere end 400 sygdomme. De har udviklet et batteri af test, hvormed de har haft god succes med at finde nye behandlingsmuligheder. Ikke blot for egne produkter, men også for produkter fra mange farmaceutiske virksomheder, som ikke er gearet til at udføre denne form for afprøvning.

Gene Logic blev grundlagt som et genteknologisk firma i 1994. Ved opkøb af Oncomed i 1998 fik firmaet adgang til en omfattende teknologi inden for håndtering af væv, som blev grundlaget for, at Gene Logic i dag kan håndtere afprøvning af et produkts potentiale som lægemiddel over for mere end 400 sygdomme. Inden de nåede så langt, manglede de endnu nogle værktøjer, så først med opkøbet af Millenium Pharmaceuticals i 2004, var vejen banet for en ny forretningsstrategi. At finde nye anvendelsesmuligheder for produkter, der af en eller anden grund var blevet opgivet. Et stort antal produkter (nogle steder angives så højt som ni ud af ti), der afprøves i humane kliniske forsøg, bliver opgivet af en eller anden grund. Nogle gange fordi de er skadelige, men som oftest fordi de ikke lever op til et eller flere af de mange krav , der bliver stillet til et potentialt lægemiddel, fordi man vil være sikker på, at det bliver en god forretning. I de fleste farmaceutiske virksomheder stiller man sådanne produkter på hylden, hvorfra de meget sjældent bliver taget ned for at blive afprøvet for en ny biologisk aktivitet. En fornyet afprøvning ville kræve en række teknologier, som i sig selv ville kræve store investeringer.

Efter Gene Logic’s opkøb af Millenium Pharmaceuticals i 2004 er det nu lykkedes Gene Logic at få samlet de rigtige teknologier og at indgå aftaler med en række farmaceutiske virksomheder om at teste på systematisk måde nogle af de produkter, som de pågældende firmaer tidligere har opgivet. Det er sådan set ligegyldigt, hvad det er blevet testet for, bare det ikke er blevet stoppet på grund af toxicitet. Gene Logic satser på at samarbejde med store medicinalvirksomheder, som traditionelt ikke har noget problem med at sætte opgivne produkter på hylden (de er vant til dette spild), og som regel ikke har noget problem med at iværksætte en omfattende klinisk afprøvning, hvis deres ”døde produkt” synes at kunne få et spændende og givtigt nyt liv.

Der er som sagt ikke tale om, at produkterne ændres kemisk i håb om at øge aktiviteten eller få et mere sikkert produkt, men Gene Logic foretager en systematisk biologisk screening af det uændrede produkt i et netværk af analyser for at finde ud af, om der er en relevant aktivitet i relation til mere end 400 sygdomme, Gene Logic er i stand til at håndtere. Et omfattende arbejde, der kræver samarbejde mellem mange specialafdelinger. Der arbejdes ikke i blinde. Ud fra et stort kendskab til produkternes kemi, opstilles hele tiden hypoteser, der kan testes i nye modeller. Det er en stor fordel, at man hertil kan anvende et allerede eksisterende lægemiddel. Man skal ikke først til at finde en produktionsmetode. Et negativt svar siger også noget om et produkt. Så skal man lede i en anden retning. Hvis der findes en biologisk aktivitet, udarbejder Gene Logic i samarbejde med produktets ejer en dyremodel til validering af produktet. Herved får produktets ejer mulighed for at vurdere om de vil gå videre med den nye indikation. Fra den tidligere afprøvning vil firmaet fra de indledende test være i besiddelse af data, såsom toxicitet og biotilgængelighed, så den nye afprøvning skal ikke startes helt forfra. Endvidere kender man produktionen af produktet og som regel også en god formulering sammen med diverse hjælpestoffer. Ved at tage kendte produkter ned fra hylden og puste nyt liv i dem, er der således mange ting, der nedsætter risikoen og omkostningerne for den farmaceutiske industri. Der er således også stor opmærksomhed på de nye muligheder. Den danske medicinalfabrik Lundbeck har således også indgået en aftale med Gene Logic. Der er også opstået andre firmaer baseret på teknologi til afprøvning af kendte produkter på nye tilstande eller sygdomme. Et af dem er Celentyx Ltd, der er et spin-off firma fra Birmingham Universitet. Celentyx arbejder især med at finde nye behandlingsmuligheder inden for sygdomme relateret til det humane immunsystem.

Receptorblokerende virkning blev forudsagt ud fra strukturanalyse

Andre måder at lære gamle lægemidler nye kunster på er at kigge i en database efter et kendt lægemiddel som synes at kunne bruges til behandling af en bestemt ny sygdom, som man ønsker at behandle. En forskergruppe ved Scripps Research Institute i La Jolla, Californien, anvendte computermodulering for at finde et lægemiddel mod prostatakræft. De gik efter et produkt, som kunne blokere androgenreceptoren, idet denne hormonreceptor spiller en stor rolle i udvikling af prostatakræft. De ønskede således at behandle en bestemt sygdom og gik ud fra en database over kendte lægemidler. De brugte computer software som kunne arbejde med tredimensionale strukturer med det formål at identificere molekyler, som kunne passe ind i det kritiske område på androgenreceptoren og således blokere receptorens aktivitet. De fandt tre antipsykotiske lægemidler kaldet phenothiaziner, som passede bedst i det kritiske område af receptoren. Ved laboratorietest viste 2 ud af de 3 phenothiaziner en svag blokering af androgenreceptoren. Herefter undersøgte forskerne 10 andre molekyler, der adskilte sig lidt fra de oprindelige molekyler. De ramte nu plet. Et af molekylerne havde en kraftig anti-androgen virkning – og endnu mere heldigt, det havde ikke den antipsykotiske virkning, som modermolekylet havde. De, der havde kendskab til antipsykotiske lægemidler baseret på phenothiaziner, var ikke så overraskede. Det var ikke ukendt, at disse lægemidler havde nogen anti-androgen virkning, men det vidste gruppen fra Scripps ikke. De havde påvist, at de med deres strukturbaserede databaseanalyser, kunne pege på potentielle kandidater, der efter små ændringer kunne anvendes til behandling af en helt anden sygdom end modermolekylet. I dette tilfælde var det nødvendigt at ændre molekylet kemisk, så her er der ikke noget at spare i de kliniske afprøvninger. Selv små kemiske ændringer i et molekyles struktur kan give store ændringer i molekylets farmakologiske profil. Men i forhold til standardproceduren for at finde et nyt potentielt lægemiddel, hvor man screener meget store biblioteker af molekyler for at identificere et måske egnet molekyle, kan det forventes at være en genvej. Man har i en del år satset på de såkaldte ”high throughput screeninger” (HTS), en procedure, hvormed man er i stand til at håndtere et meget stort antal prøver. Man har udviklet robotter til at udføre dette store arbejde. På trods af et stort antal analyser, findes der ofte kun nogle få kandidater. Disse kandidater vil som regel være helt ukendte molekyler, der skal analyseres helt fra bunden for at finde ud af, om de overhovedet kan optages i kroppen og for at sikre, at de ikke er toxiske. Alene på de to kriterier, vil man ofte blive nødt til at opgive at gå videre med molekylet.

Kilder:

Jarvis, L.M., Chemical & Engineering News, 2006, Vol 84, nr. 7, pp. 52, 54-55; Teaching an old drug new tricks.

Feemster R.; Pharmaceutical Executive, Feb 1, 2006

Bioportfolio May 16, 2005; Innovative Strategies for drug repurposing

Holmes, B.; New Scientist Juli 7, 2007; How to teach an old drug new tricks.

Bisson, W.H. et al; Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2007 Jul 17; 104 (29): 11927-32; Discovery of antiandrogen activity of nonsteroidal scaffolds of marketed drugs.

Tegn abonnement på BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk)

/ ejbn