Search Posts

GABA-receptorer

https://en.wikipedia.org/wiki/GABA_receptor

En GABA-receptor er en type receptor der aktiveres af neurotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA), som er den mest udbredte inhibitoriske transmitter i centralnervesystemet.

Der findes to klasser af GABA-receptorer: De ionotrope GABAA-receptorer og de metabotrope GABAB-receptorer.

GABA A- receptorer er ligand-gated ionkanaler (også kendt som ionotrope receptorer); mens GABA B- receptorer er G-proteinkoblede receptorer , også kaldet metabotrope receptorer .

Det er længe blevet erkendt, at det hurtige respons af neuroner til GABA, som er blokeret af bicucullin og picrotoxin , skyldes direkte aktivering af en anionkanal . [1] [2] [3] [4] [5] Denne kanal blev efterfølgende betegnet GABA A- receptoren . [6] Hurtigt-reagerende GABA-receptorer er medlemmer af en familie af Cys-loop- ligand-gated ionkanaler . [7] [8] [9] Medlemmer af denne superfamilie, der indbefatter nikotin-acetylcholin-receptorer , GABA A-receptorer, glycinog 5-HT 3 -receptorer, har som kendetegn en løkke dannet af en disulfidbinding mellem to cystein-aminosyrerester.

I ionotrope GABA A -receptorer udløser binding af GABA-molekyler (til deres bindingssteder i den ekstracellulære del af receptoren) en åbning af en chloridion-selektiv pore. Den øgede chlorid-konduktans driver membranpotentialet mod reversible potentiale i Cl-ion, som er omkring -75 mV i neuroner, inhibering af affyring af nye aktionspotentialer . Denne mekanisme er ansvarlig for de beroligende virkninger, som GABA A allosteriske agonister har. Derudover fører aktivering af GABA-receptorer til den såkaldte shunting-inhibering, hvilket reducerer cellens excitabilitet uafhængigt af ændringerne i membranpotentialet.

Der har været talrige rapporter om excitatoriske GABA A receptorer. Ifølge den excitatoriske GABA-teori, skyldes dette fænomen øget intracellulær koncentration af Cl-ioner enten under udvikling af nervesystemet [10] [11] eller i visse cellepopulationer. [12] [13] [14] Efter denne udviklingstid opreguleres en chloridpumpe og indsættes i cellemembranen og pumper Cl ioner ind i vævets ekstracellulære rum. Yderligere åbninger via GABA-binding til receptoren frembringer derefter hæmmende reaktioner. Over-excitation af denne receptor inducerer receptor-reformering og eventuel invaginering af GABA-receptoren. Som følge heraf bliver yderligere GABA-binding hæmmet og hæmmende postsynaptiske potentialer er ikke længere relevante.

Den excitatoriske GABA-teori er der imidlertid blevet sat spørgsmålstegn ved med hensyn til at det skulle potentielt skulle være et artefakt af eksperimentelle tilstande, idet de fleste data er erhvervet i in vitro-hjerneskive-eksperimenter, der er modtagelige for et ufysiologisk miljø, såsom mangelfuld energiomsætning og neuron-skader. Kontroversen opstod, fordi en række undersøgelser har vist, at GABA i neonatale hjerneskiver bliver hæmmende, hvis glucose i perfusatet suppleres med keton-legemer, pyruvat eller lactat [15] [16] eller at det excitatoriske GABA var et artefakt af neuronskader . [17] Efterfølgende undersøgelser fra fortalere af den excitatoriske GABA-teori har stillet spørgsmålstegn ved disse resultater, [18] [19] [20]men sandheden forblev uklar, indtil de virkelige virkninger af GABA kunne påvises i intakt levende hjerne. Siden da har der ved hjælp af teknologi, såsom in vivo elektrofysiologi / billeddannelse og optogenetik, været rapporteret to in vivo-undersøgelser om virkningen af ​​GABA på neonatal hjerne, og begge har vist, at GABA faktisk er generelt hæmmende med hensyn til dets aktivering i den udviklende gnaverhjerne som ikke resulterer i netværksaktivering, [21] men i stedet fører til et fald i aktivitet. [22] [23]

GABA receptorer påvirker den neurale funktion ved at koordinere med glutamatergiske processer. [24]

GABAA-rho-receptor

En underklasse af ionotrope GABA-receptorer, der er ufølsom over for typiske allosteriske modulatorer af GABA A receptor kanaler såsom benzodiazepiner og barbiturater , [25] [26] [27] blev betegnet GABA Сreceptor. [28] [29] Indfødte responser af GABA C- receptortypen forekommer i retinale bipolære eller horisontale celler på tværs af hvirveldyrsarter. [30] [31] [32] [33]

GABAC-receptorer er udelukkende sammensat af ρ (rho) -underenheder, der er relateret til GABAA-receptorunderenheder. [34] [35] [36] Selv om udtrykket " GABAC-receptor " ofte anvendes, kan GABAС betragtes som en variant inden for GABAA-receptorfamilien. [7] Andre har hævdet, at forskellene mellem GABAС  og GABAA-receptorer er store nok til at retfærdiggøre opretholdelsen af ​​sondringen mellem disse to underklasser af GABA-receptorer. [37] [38] Men siden GABAС-receptorer er nært beslægtede i sekvens, struktur og funktion til GABAA-receptorer, og da andre GABAA-receptorer ud over dem, der indeholder rho-underenheder, tilsyneladende udviser GABAС -farmakologi, har nomenklaturkomiteen for IUPHAR anbefalet, at GABAС termen ikke længere anvendes og disse ρ-receptorer bør betegnes som rho-subfamilien af ​​GABAA-receptorerne (GABAA-ρ ). [39]

G-proteinkoblede receptorer

GABAB receptor

Et langsomt respons på GABA medieres af GABA B- receptorer , [40], der oprindeligt er defineret på grundlag af farmakologiske egenskaber. [41]

I undersøgelser fokuseret på kontrollen af ​​frigivelse af neurotransmitter blev det bemærket, at en GABA-receptor var ansvarlig for modulerende virkning fremkaldt ved frigivelse i en række isolerede vævspræparater. Denne evne hos GABA til at inhibere neurotransmitter-frigivelse fra disse præparater blev ikke blokeret af bicucullin, blev ikke efterlignet af isoguvacin og var ikke afhængig af Cl, som alle er karakteristiske træk ved  GABA A-receptoren. Den mest slående opdagelse var konstateringen af, at baclofen (β-parachlorphenyl GABA), et klinisk anvendt muskelafslappende middel [42] [43] efterligner stereobelyttende virkningen af ​​GABA.

Senere ligandbindende undersøgelser gav direkte bevis for bindingssteder for baclofen på centrale neuronale membraner. [44] cDNA- kloning bekræftede, at GABA B- receptoren tilhører familien af G-proteinkoblede receptorer . [45] Yderligere oplysninger om GABA B receptorer er blevet gennemgået andetsteds. [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53]

Referencer til ovenstående afsnit:

1. ^ Kuffler SW, Edwards C (November 1958). "Mechanism of gamma aminobutyric acid (GABA) action and its relation to synaptic inhibition" . J. Neurophysiol. 21 (6): 589–610. PMID 13599049 . Archived from the original on 2004-08-03.

2. ^ Kravitz EA, Kuffler SW, Potter DD (September 1963). "Gamma-aminobutyric acid and other blocking compounds in crustacea. III. Their relative concentrations in separated motor and inhibitory axons" . J. Neurophysiol. 26: 739–51. PMID 14065325 .

3. ^ Krnjević K, Schwartz S (1967). "The action of gamma-aminobutyric acid on cortical neurones". Exp Brain Res. 3 (4): 320–36. doi:10.1007/BF00237558 . PMID 6031164 .

4. ^ Takeuchi A, Takeuchi N (August 1967). "Anion permeability of the inhibitory post-synaptic membrane of the crayfish neuromuscular junction" . J. Physiol. 191 (3): 575–90. doi:10.1113/jphysiol.1967.sp008269 . PMC 1365493 . PMID 6051794 .

5. ^ Takeuchi A, Takeuchi N (November 1969). "A study of the action of picrotoxin on the inhibitory neuromuscular junction of the crayfish" . J. Physiol. 205 (2): 377–91. doi:10.1113/jphysiol.1969.sp008972 . PMC 1348609 . junction of the crayfish" . J. Physiol. 205 (2): 377–91. doi:10.1113/jphysiol.1969.sp008972 . PMC 1348609 . PMID 5357245 .

6. ^ Takeuchi A, Onodera K (March 1972). "Effect of bicuculline on the GABA receptor of the crayfish neuromuscular junction". Nature New Biology. 236 (63): 55–6. doi:10.1038/236055a0 . PMID 4502428 .

7. ^ a b Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (June 1998). "International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function" . Pharmacol. Rev. 50 (2): 291–313. PMID 9647870 .

8. ^ Hevers W, Lüddens H (August 1998). "The diversity of GABAA receptors. Pharmapoo and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes". Mol. Neurobiol. 18 (1): 35–86. doi:10.1007/BF02741459 . PMID 9824848 .

9. ^ Sieghart W, Sperk G (August 2002). "Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes". Curr Top Med Chem. 2 (8): 795–816. doi:10.2174/1568026023393507 . PMID 12171572 .

10. ^ Ben-Ari Y, Khazipov R, Leinekugel X, Caillard O, Gaiarsa JL (November 1997). "GABAA, NMDA and AMPA receptors: a developmentally regulated 'ménage à trois'". Trends Neurosci. 20 (11): 523–9. doi:10.1016/S0166- 2236(97)01147-8 . PMID 9364667 .

11. ^ Taketo M, Yoshioka T (2000). "Developmental change of GABA(A) receptor-mediated current in rat hippocampus". Neuroscience. 96 (3): 507–14. doi:10.1016/S0306-4522(99)00574-6 . PMID 10717431 .

12. ^ Tomiko SA, Taraskevich PS, Douglas WW (February 1983). "GABA acts directly on cells of pituitary pars intermedia to alter hormone output". Nature. 301 (5902): 706–7. doi:10.1038/301706a0 . PMID 6828152 .

13. ^ Cherubini E, Gaiarsa JL, Ben-Ari Y (December 1991). "GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life". Trends Neurosci. 14 (12): 515–9. doi:10.1016/0166-2236(91)90003-D . PMID 1726341 .

14. ^ Lamsa K, Taira T (September 2003). "Use-dependent shift from inhibitory to excitatory GABAA receptor action in SP-O interneurons in the rat hippocampal CA3 area". J. Neurophysiol. 90 (3): 1983–95. doi:10.1152/jn.00060.2003 . PMID 12750426 .

15. ^ Rheims, Sylvain; Holmgren, Carl D.; Chazal, Genevieve; Mulder, Jan; Harkany, Tibor; Zilberter, Tanya; Zilberter, Yuri (August 2009). "GABA action in immature neocortical neurons directly depends on the availability of ketone bodies". Journal of Neurochemistry. 110 (4): 1330–1338. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06230.x . PMID 19558450 .

16. ^ Holmgren, Carl D.; Mukhtarov, Marat; Malkov, Anton E.; Popova, Irina Y.; Bregestovski, Piotr; Zilberter, Yuri (February 2010). "Energy substrate availability as a determinant of neuronal resting potential, GABA signaling and spontaneous network activity in the neonatal cortex". Journal of Neurochemistry. 112 (4): 900–912. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06506.x . PMID 19943846 .

17. ^ Dzhala, V.; Valeeva, G.; Glykys, J.; Khazipov, R.; Staley, K. (21 March 2012). "Traumatic Alterations in GABA Signaling Disrupt Hippocampal Network Activity in the Developing Brain" . Journal of Neuroscience. 32 (12): 4017–4031. doi:10.1523/JNEUROSCI.5139-11.2012 . PMC 3333790 .

18. ^ Kirmse, K.; Witte, O. W.; Holthoff, K. (24 November 2010). "GABA Depolarizes Immature Neocortical Neurons in the Presence of the Ketone Body -Hydroxybutyrate". Journal of Neuroscience. 30 (47): 16002–16007. doi:10.1523/JNEUROSCI.2534-10.2010 . PMID 21106838 .

19. ^ Ruusuvuori, E.; Kirilkin, I.; Pandya, N.; Kaila, K. (17 November 2010). "Spontaneous Network Events Driven by Depolarizing GABA Action in Neonatal Hippocampal Slices are Not Attributable to Deficient Mitochondrial Energy Metabolism". Journal of Neuroscience. 30 (46): 15638–15642. doi:10.1523/JNEUROSCI.3355-10.2010 . PMID 21084619 .

20. ^ Tyzio, R.; Allene, C.; Nardou, R.; Picardo, M. A.; Yamamoto, S.; Sivakumaran, S.; Caiati, M. D.; Rheims, S.; Minlebaev, M.; Milh, M.; Ferre, P.; Khazipov, R.; Romette, J.-L.; Lorquin, J.; Cossart, R.; Khalilov, I.; Nehlig, A.; Cherubini, E.; Ben-Ari, Y. (5 January 2011). "Depolarizing Actions of GABA in Immature Neurons Depend Neither on Ketone Bodies Nor on Pyruvate". Journal of Neuroscience. 31 (1): 34–45. doi:10.1523/JNEUROSCI.3314- 10.2011 . PMID 21209187 .

21. ^ Kirmse, Knut; Kummer, Michael; Kovalchuk, Yury; Witte, Otto W.; Garaschuk, Olga; Holthoff, Knut (16 July 2015). "GABA depolarizes immature neurons and inhibits network activity in the neonatal neocortex in vivo". Nature Communications. 6: 7750. doi:10.1038/ncomms8750 . PMID 26177896 .

22. ^ Valeeva, G.; Tressard, T.; Mukhtarov, M.; Baude, A.; Khazipov, R. (1 June 2016). "An Optogenetic Approach for Investigation of Excitatory and Inhibitory Network GABA Actions in Mice Expressing Channelrhodopsin-2 in GABAergic Neurons". Journal of Neuroscience. 36 (22): 5961–5973. doi:10.1523/JNEUROSCI.3482-15.2016 . PMID 27251618 .

23. ^ Zilberter, M. (5 October 2016). "Reality of Inhibitory GABA in Neonatal Brain: Time to Rewrite the Textbooks?". Journal of Neuroscience. 36 (40): 10242–10244. doi:10.1523/JNEUROSCI.2270-16.2016 . PMID 27707962 .

24. ^ Farahmandfar, Maryam; Akbarabadi, Ardeshir; Bakhtazad, Atefeh; Zarrindast, Mohammad-Reza (2016-03-01). "Recovery from ketamine-induced amnesia by blockade of GABA-A receptor in medial prefrontal cortex of mice". Neuroscience. doi:10.1016/j.neuroscience.2016.02.056 . ISSN 1873-7544 . PMID 26944606 .

25. ^ Sivilotti L, Nistri A (1991). "GABA receptor mechanisms in the central nervous system". Prog. Neurobiol. 36 (1): 35–92. doi:10.1016/0301-0082(91)90036-Z . PMID 1847747 .

26. ^ Bormann J, Feigenspan A (December 1995). "GABAC receptors". Trends Neurosci. 18 (12): 515–9. doi:10.1016/0166-2236(95)98370-E . PMID 8638289 .

27. ^ Johnston GA (September 1996). "GABAc receptors: relatively simple transmitter -gated ion channels?". Trends Pharmacol. Sci. 17 (9): 319–23. doi:10.1016/0165-6147(96)10038-9 . PMID 8885697 .

28. ^ Drew CA, Johnston GA, Weatherby RP (December 1984). "Bicuculline-insensitive GABA receptors: studies on the binding of (-)-baclofen to rat cerebellar membranes". Neurosci. Lett. 52 (3): 317–21. doi:10.1016/0304- 3940(84)90181-2 . PMID 6097844 .

29. ^ Zhang D, Pan ZH, Awobuluyi M, Lipton SA (March 2001). "Structure and function of GABA(C) receptors: a comparison of native versus recombinant receptors". Trends Pharmacol. Sci. 22 (3): 121–32. doi:10.1016/S0165- 6147(00)01625-4 . PMID 11239575 .

30. ^ Feigenspan A, Wässle H, Bormann J (January 1993). "Pharmacology of GABA receptor Cl- channels in rat retinal bipolar cells". Nature. 361 (6408): 159–62. doi:10.1038/361159a0 . PMID 7678450 .

31. ^ Qian H, Dowling JE (January 1993). "Novel GABA responses from rod-driven retinal horizontal cells". Nature. 361 (6408): 162–4. doi:10.1038/361162a0 . PMID 8421521 .

32. ^ Lukasiewicz PD (June 1996). "GABAC receptors in the vertebrate retina". Mol. Neurobiol. 12 (3): 181–94. doi:10.1007/BF02755587 . PMID 8884747 .

33. ^ Wegelius K, Pasternack M, Hiltunen JO, Rivera C, Kaila K, Saarma M, Reeben M (January 1998). "Distribution of GABA receptor rho subunit transcripts in the rat brain". Eur. J. Neurosci. 10 (1): 350–7. doi:10.1046/j.1460- 9568.1998.00023.x . PMID 9753143 .

34. ^ Shimada S, Cutting G, Uhl GR (April 1992). "gamma-Aminobutyric acid A or C receptor? gamma-Aminobutyric acid rho 1 receptor RNA induces bicuculline-, barbiturate-, and benzodiazepine-insensitive gamma-aminobutyric acid responses in Xenopus oocytes" . Mol. Pharmacol. 41 (4): 683–7. PMID 1314944 .

35. ^ Kusama T, Spivak CE, Whiting P, Dawson VL, Schaeffer JC, Uhl GR (May 1993). "Pharmacology of GABA rho 1 and GABA alpha/beta receptors expressed in Xenopus oocytes and COS cells" . Br. J. Pharmacol. 109 (1): 200–6. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13554.x . PMC 2175610 . PMID 8388298 .

36. ^ Kusama T, Wang TL, Guggino WB, Cutting GR, Uhl GR (March 1993). "GABA rho 2 receptor pharmacological profile: GABA recognition site similarities to rho 1". Eur. J. Pharmacol. 245 (1): 83–4. doi:10.1016/0922- 4106(93)90174-8 . PMID 8386671 .

37. ^ Chebib M, Johnston GA (April 2000). "GABA-Activated ligand gated ion channels: medicinal chemistry and molecular biology". J. Med. Chem. 43 (8): 1427–47. doi:10.1021/jm9904349 . PMID 10780899 .

38. ^ Bormann J (January 2000). "The 'ABC' of GABA receptors". Trends Pharmacol. Sci. 21 (1): 16–9. doi:10.1016/S0165-6147(99)01413-3 . PMID 10637650 .

39. ^ Olsen RW, Sieghart W (September 2008). "International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γAminobutyric AcidA Receptors: Classification on the Basis of Subunit Composition, Pharmacology, and Function. Update" . Pharmacological Reviews. 60 (3): 243–60. doi:10.1124/pr.108.00505 . PMC 2847512 . PMID 18790874 .

40. ^ Bowery NG, Bettler B, Froestl W, Gallagher JP, Marshall F, Raiteri M, Bonner TI, Enna SJ (June 2002). "International Union of Pharmacology. XXXIII. Mammalian gamma-aminobutyric acid(B) receptors: structure and function". Pharmacological Reviews. 54 (2): 247–64. doi:10.1124/pr.54.2.247 . PMID 12037141 .

41. ^ Bowery NG, Hill DR, Hudson AL, Doble A, Middlemiss DN, Shaw J, Turnbull M (January 1980). "(-)Baclofen decreases neurotransmitter release in the mammalian CNS by an action at a novel GABA receptor". Nature. 283 (5742): 92–4. doi:10.1038/283092a0 . PMID 6243177 .

42. ^ Bein HJ (1972). "Pharmacological differentiations of muscle relaxants". In Birkmayer W (ed.). Spasticity: A Topical Survey. Hans Hubert Bern, Switzerland. pp. 76–89. ISBN 3-456-00390-0.

43. ^ Keberle H, Faigle JW (1972). "Synthesis and structure-activity relationship of the gamma-aminobutyric acid derivatives". In Birkmayer W (ed.). Spasticity: A Topical Survey. Hans Hubert Bern, Switzerland. pp. 76–89. ISBN 3-456-00390-0.

44. ^ Hill DR, Bowery NG (March 1981). "3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insensitive GABA B sites in rat brain". Nature. 290 (5802): 149–52. doi:10.1038/290149a0 . PMID 6259535 .

45. ^ Kaupmann K, Huggel K, Heid J, Flor PJ, Bischoff S, Mickel SJ, McMaster G, Angst C, Bittiger H, Froestl W, Bettler B (March 1997). "Expression cloning of GABA(B) receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors". Nature. 386 (6622): 239–46. doi:10.1038/386239a0 . PMID 9069281 .

46. ^ Enna SJ (October 1997). "GABAB receptor agonists and antagonists: pharmacological properties and therapeutic possibilities". Expert Opin Investig Drugs. 6 (10): 1319–25. doi:10.1517/13543784.6.10.1319 . PMID 15989503 .

47. ^ Bowery, N. G.; Enna, S. J. (1997). The GABA receptors. Totowa, NJ: Humana Press. ISBN 0-89603-458-5.

48. ^ Kaupmann K, Malitschek B, Schuler V, Heid J, Froestl W, Beck P, Mosbacher J, Bischoff S, Kulik A, Shigemoto R, Karschin A, Bettler B (December 1998). "GABA(B)-receptor subtypes assemble into functional heteromeric complexes". Nature. 396 (6712): 683–7. doi:10.1038/25360 . PMID 9872317 .

49. ^ Kaupmann K, Schuler V, Mosbacher J, Bischoff S, Bittiger H, Heid J, Froestl W, Leonhard S, Pfaff T, Karschin A, Bettler B (December 1998). "Human γ-aminobutyric acid type B receptors are differentially expressed and regulate inwardly rectifying K+ channels" . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (25): 14991–6. doi:10.1073/pnas.95.25.14991 . PMC 24563 . PMID 9844003 .

50. ^ Marshall FH, Jones KA, Kaupmann K, Bettler B (October 1999). "GABA receptors – the first 7TM heterodimers". Trends Pharmacol. Sci. 20 (10): 396–9. doi:10.1016/S0165-6147(99)01383-8 . PMID 10498952 .

51. ^ Marshall FH, White J, Main M, Green A, Wise A (August 1999). "GABA(B) receptors function as heterodimers". Biochem. Soc. Trans. 27 (4): 530–5. PMID 10917635 .

52. ^ Bowery NG, Enna SJ (January 2000). "gamma-aminobutyric acid(B) receptors: first of the functional metabotropic heterodimers" . J. Pharmacol. Exp. Ther. 292 (1): 2–7. PMID 10604925 .

53. ^ Enna SJ (2001). "GABAB receptor signaling pathways". In Möhler H (ed.). Pharmacology of GABA and Glycine Neurotransmission (Handbook of Experimental Pharmacology) (Volume 150). Berlin: Springer. pp. 329–342. ISBN 3-540-67616-3.

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

https://en.wikipedia.org/wiki/GABAA_receptor

GABA A receptor

FIGUR: Struktur af den nikotiniske acetylcholinreceptor (nAchR: PDB : 2BG9), som ligner GABA A- receptoren. [1] [2] [3]

FIGUR: Top : Set fra siden af ​​nAchR indlejret i en cellemembran . Nederst : visning af receptoren fra membranets ekstracellulære overflade. Underenhederne er mærket i henhold til GABA A- nomenklaturen, og de omtrentlige placeringer af GABA- og benzodiazepinbindingsstederne er noteret (mellem alfa- og ß-underenhederne og mellem henholdsvis alfa- og gamma-underenhederne).

Schematic structure of the GABAA receptor. Left: GABAAmonomeric subunit embedded in a lipid bilayer (yellow lines connected to blue spheres). The four transmembraneα-helices (1–4) are depicted as cylinders. The disulfide bond in the N-terminal extracellular domain which is characteristic of the family of cys-loop receptors (which includes the GABAA receptor) is depicted as a yellow line. Right: Five subunits symmetrically arranged about the central chloride anion conduction pore. The extracellular loops are not depicted for the sake of clarity.

GABA A -receptoren ( GABA A R ) er en ionotrop receptor og ligand-gated ionkanal . Dens endogene ligand er gamma-aminosmørsyre (GABA), den vigtigste inhibitoriske neurotransmitter i centralnervesystemet . Ved aktivering udfører GABA A receptoren selektivt Cl gennem dens pore . Cl- vil strømme ud af cellen, hvis den interne spænding er mindre end hvilepotentialet, og Cl- vil strømme ind, hvis det er mere end hvilepotentialet (dvs. -75 mV) [4]. Dette medfører en hæmmende virkning på neurotransmission ved at mindske risikoen for et vellykket handlingspotentiale . Den reversible potentiale af GABA A -formidlet inhibitorisk postsynaptisk potentiale (IPSP) i normal opløsning er -70 mV, kontrasterende GABA B IPSP (-100 mV).

Det aktive sted for GABA A- receptoren er bindingsstedet for GABA og adskillige lægemidler, såsom muscimol , gaboxadol og bicucullin . [5] Proteinet indeholder også et antal forskellige allosteriske bindingssteder, der modulerer aktiviteten af ​​receptoren indirekte. Disse allosteriske steder er målene for forskellige andre lægemidler, herunder benzodiazepinerne , nonbenzodiazepinerne , neuroaktive steroider , barbiturater , alkohol (ethanol), [6] inhalerede anæstetika ogpicrotoxin , blandt andre. [7]

GABA En receptorer forekommer i alle organismer, der har et nervesystem. I begrænset omfang kan receptorer findes i ikke-neuronale væv. På grund af deres store fordeling inden for pattedyrs nervesystem spiller de en rolle i næsten alle hjernefunktioner.

Mål for benzodiazepiner 

Det ionotrope GABA A- receptorproteinkompleks er også det molekylære mål for benzodiazepin-klassen af beroligende lægemidler. Benzodiazepiner binder ikke til det samme receptor sted på proteinkompleks som den endogene ligand GABA (hvis bindingssted ligger mellem alfa- og rho-underenheder), men binder til distinkte benzodiazepin-bindingssteder beliggende ved grænsefladen mellem α- og γ subunits af alfa- og gamma-underenheder indeholdende GABA A- receptorer. [8] [9] Mens størstedelen af ​​GABA A receptorer (de, der indeholder α 1, α2 , α3 – eller α 5-substanser) er benzodiazepinfølsomme, findes der et mindretal af GABA A- receptorer ( α4- eller α 6- subunit indeholdende), som er ufølsomme overfor klassiske 1,4-benzodiazepiner [10], men de er i stedet følsomme for andre klasser af GABAergiske lægemidler såsom neurosteroider og alkohol. Derudover findes der perifere benzodiazepinreceptorer , som ikke er forbundet med GABA A- receptorer. Som følge heraf har IUPHAR anbefalet, at betegnelserne " BZ receptor ", " GABA / BZ receptor " og " omega receptor " ikke længere anvendes, og at udtrykket " benzodiazepin receptor"erstattes med "benzodiazepinsted". [11]

For at GABA A- receptorer skal være følsomme over for benzodiazepins virkning, skal de indeholde en alfa- og en gamma-underenhed, mellem hvilken benzodiazepinen binder. Når det en gang er bundet, låses benzodiazepinen p åGABA A- receptoren i en konformation, hvor neurotransmitter-GABA har meget højere affinitet for GABA A- receptoren, hvilket øger frekvensen af ​​åbningen af ​​den associerede chloridionkanal og hyperpolariserer membranen. Dette forstærker den hæmmende virkning af den tilgængelige GABA, der fører til beroligende og angstdæmpende virkninger. 

Forskellige benzodiazepiner har forskellige affiniteter for GABA A- receptorer, der består af forskellige opsamlinger af underenheder, hvilket betyder, at deres farmakologiske profil varierer med subtype-selektivitet. For eksempel har benzodiazepin receptor ligander med høj aktivitet ved α 1 og / eller α 5 tendens til at være mere forbundet med sedation , ataxi og hukommelsestab , hvorimod de med højere aktivitet ved GABA A receptorer indeholdende α2 og / eller α 3 subunit har generelt større angstdæmpende aktivitet. [12]Antikonvulsive virkninger kan produceres af agonister, der virker ved nogen af ​​GABA A- subtyperne, men den nuværende forskning på dette område er primært rettet mod at fremstille α 2 -selektive agonister som antikonvulsive midler, som mangler bivirkningerne, som kendes fra ældre lægemidler, såsom sedation og hkommelsestab.

Bindingsstedet for benzodiazepiner adskiller sig fra bindingsstedet for barbiturater og GABA på GABA A- receptoren og frembringer også forskellige virkninger på binding [13] med benzodiazepinerne, der øger hyppigheden af ​​chloridkanalåbningen, mens barbiturater øger varigheden af chloridkanalåbning, når GABA er bundet. [14] Da disse er separate modulerende virkninger, kan de begge finde sted samtidig, og derfor er kombinationen af ​​benzodiazepiner med barbiturater stærkt synergistisk og kan være farlig, hvis doseringen ikke er strengt kontrolleret.

Bemærk også, at nogle GABA A agonister, såsom muscimol og gaboxadol binder til det samme sted på GABAA A receptorkomplekset som GABA selv, og følgelig virkninger, som ligner hinanden, men ikke identiske med dem for positive allosteriske modulatorer som benzodiazepiner. 

Struktur og funktion

Skematisk diagram af et GABA Areceptorprotein ((α1)2 (β2)2 (γ2)), som illustrerer de fem kombinerede subunits, som danner proteinet, chlorid (Cl ) ionkanal pore, de to GABA aktive bindingssteder på α1 og β2-grænseflader og benzodiazepin (BDZ) allosterisk bindingssted [1]

Strukturel forståelse af GABAA receptoren var oprindeligt baseret på homologi-modeller opnået under anvendelse af krystalstrukturer af homologe proteiner som acetylcholin-bindende protein (AChBP) og nikotin-acetylcholin (nACh) receptorer som skabeloner. [15] [16] Den meget efterspurgte struktur af en GABAA receptor blev endelig løst ved offentliggørelse af krystalstrukturen af ​​humanβ3-homopentamerisk GABA A- receptor. [17] Selvom dette var en vigtig udvikling, er størstedelen af ​​GABAA-receptorer heteromeriske, og strukturen tilvejebringer ikke nogen detaljer af benzodiazepinbindingsstedet. Dette blev endelig belyst i 2018 ved offentliggørelsen af ​​en højopløsnings-cryo-EM-struktur af en human α1β2γ2-receptor bundet til GABA og den neutrale benzodiazepinflumazenil. [18]

GABA A- receptorer er pentamerisk transmembranreceptor s, som består af fem underenheder arrangeret omkring en central pore . Hver underenhed omfatter fire transmembrane domæner med både N- og C-terminalen placeret ekstracellulært. Receptoren sidder i membranen af dens neuron , sædvanligvis lokaliseret ved synaps , postsynaptisk. Imidlertid kan nogle isoformer findes ekstrasynaptisk. [19] The ligand GABA er den endogene forbindelse, der forårsager denne receptor til at åbne; Når en gang er bundet til GABA, ændrer proteinreceptoren konformation i membranen, idet porerne åbnes for at tillade klorid anioner (Cl  ) at passere ned en elektrokemisk gradient . Fordi reversible potentiale for chlorid i de fleste neuroner er tæt på eller mere negativ end den hvile-membranpotentialet , har aktivering af GABA A -receptorerne tendens til at stabilisere eller hyperpolarise den hvilende potentiale, og kan gøre det vanskeligere for excitatoriske neurotransmittere at depolarisere i neuronen og generere et handlingspotentiale . Nettoeffekten er typisk hæmmende, hvilket reducerer neuronets aktivitet. Imidlertid har depolariserende reaktioner vist sig at forekomme som reaktion på GABA i umodne neuroner på grund af en modificeret Cl-gradient.[20] Disse depolariseringshændelser har vist sig at være afgørende for neuronal udvikling. [21] I der modne neuron åbnerGABA A-kanalen hurtigt og bidrager dermed til den tidlige del af det hæmmende postsynaptiske potentiale (IPSP). [22] [23] Den endogene ligand, der binder til benzodiazepinstedet, er inosin . [24]

Underenheder 

GABAA receptorer er medlemmer af den store pentameriske ligandgated ion-kanal (tidligere omtalt som " Cys- loop" -receptorer) superfamilie af evolutionært beslægtede og strukturelt lignende ligandgatede ionkanaler, der også indbefatter nikotinacetylcholinreceptorer , glycinreceptorer og den 5HT 3 -receptoren . Der er talrige subunit isoformer til GABAA receptoren, som bestemmer receptorens agonist-affinitet, chance for åbning, konduktans og andre egenskaber. [25]

I mennesker er enhederne som følger: [26]

Der er tre rho-enheder ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); Disse sammenfaller imidlertid ikke med de klassiske GABA A- enheder, der er anført ovenfor [27], men homooligomeriseres snarere til dannelse af GABA A- p-receptorer (tidligere klassificeret som GABA C- receptorer, men nu er denne nomenklatur blevet udskrevet [28] ).

Distribution 

GABAA  receptorer er ansvarlige for de fleste fysiske aktiviteter af GABA i centralnervesystemet, og receptor subtyperne varierer signifikant. Underenhedssammensætning kan variere meget mellem regioner og subtyper kan være forbundet med specifikke funktioner. Det minimale krav til fremstilling af en GABA-gated ionkanal er inklusion af en a og en p-underenhed. [29] Den mest almindelige GABAAreceptor er en pentamer omfattende to alfa'er, to beta'er og en gamma (α 1 β 2 γ 2 ). [26] I selve neuronerne kan typen af ​​GABA A- receptorunderenheder og deres densiteter varierer mellem cellekroppe og dendritter[30]GABAA  receptorer kan også findes i andre væv, herunder Leydigceller , placenta , immunceller , lever , knoglevækstplader og flere andre endokrine væv . Subunit-ekspression varierer mellem "normalt" væv og maligniteter , da GABA A- receptorer kan påvirke celleproliferation . [31]

isoformSynaptisk / ekstrasynaptiskeAnatomisk placering
α1β3γ2SBeggeUdbredt
α2β3γ2SBeggeUdbredt
α3β3γ2SBeggeRetikulær thalaminkernen
α4β3γ2SBeggeThalamiske relæceller
α5β3γ2SBeggeHippocampale pyramidale celler
α6β3γ2SBeggeCerebellar granulaceller
α1β2γ2SBeggeUdbredt, mest rigelige
α4β3δekstrasynaptiskeThalamiske relæceller
α6β3δekstrasynaptiskeCerebellar granulaceller
α1β2ekstrasynaptiskeUdbredt
α1β3ekstrasynaptiskeThalamus, hypothalamus
α1β2δekstrasynaptiskehippocampus
α4β2δekstrasynaptiskehippocampus
α3β3θekstrasynaptiskehypothalamus
α3β3εekstrasynaptiskehypothalamus

Ligander

GABA A receptor og hvor forskellige ligander binder.

Et antal ligander har vist sig at binde til forskellige steder på GABAA receptorkomplekset og modulere det ud over GABA selv.  En ligand kan have en eller flere egenskaber af de følgende typer. Desværre skelner litteraturen ofte ikke rigtigt mellem disse typer.

Typer

  • Orthosteriske agonister og antagonister : Bindertil hovedreceptorstedet (det sted, hvor GABA normalt binder, også kaldet det "aktive" eller "orthosteriske" sted). Agonister aktiverer receptoren, hvilket resulterer i forøget Cl konduktans. Antagonister konkurrerer (selv om de ikke har nogen effekt på egen hånd) med GABA for binding og derved hæmmes GABA's virkning, hvilket resulterer i nedsat Cl konduktans.
  • Første orden allosteriske modulatorer : binder til allosteriske steder på receptorkomplekset og påvirker det enten på en positiv (PAM), negativ (NAM) eller neutral / tavs (SAM) måde, hvilket medfører øget eller nedsat effektivitet af hovedstedet og derfor en indirekte stigning eller fald i Cl  konduktans. SAM'er påvirker ikke konduktansen, men besætter bindingsstedet.
  • Andet ordensmodulatorer : binder til et allosterisk sted på receptorkomplekset og modulerer effekten af ​​førsteordensmodulatorer.
  • Åben kanalblokkere : forlænger ligand-receptorbelægning, aktiveringskinetik og Cl-ionflux i en underenhedskonfigurationsafhængig og sensibiliserings-statafhængig måde. [33]
  • Ikke-konkurrencedygtige kanalblokkere : binde til eller nær den centrale pore i receptorkomplekset og blokere direkte Cl  konduktans gennem ionkanalen.

Eksempler

Effekter 

Ligander, som bidrager til receptoraktivering, har typisk anxiolytiske , antikonvulsive , amnesiske , beroligende , hypnotiske , euforiante og muskelafslappende egenskaber. Nogle som muscimol og z-lægemidlerne kan også være hallucinogene . nødvendig henvisning ] Ligander, som reducerer receptoraktivering, har sædvanligvis modsatte virkninger, herunder anxiogenese og konvulsion . brug for henvisning ]Nogle af de subtype-selektive negative allosteriske modulatorer såsom 5 IA undersøges for deres nootrope virkninger såvel som behandlinger for de uønskede bivirkninger af andre GABAergiske lægemidler. [41]

Nye stoffer 

En nyttig egenskab for de mange benzodiazepin-site-allosteriske modulatorer er, at de kan vise selektiv binding til bestemte delmængder af receptorer omfattende specifikke underenheder. Dette gør det muligt for en at bestemme, hvilke GAB A receptor-underenhedskombinationer, der er fremherskende i specielle hjerneområder og giver en anelse om, hvilke subunitkombinationer, der kan være ansvarlige for adfærdsmæssige virkninger af lægemidler, som virker på GABAA- receptorer. Disse selektive ligander kan have farmakologiske fordele, idet de muliggør adskillelse af ønskede terapeutiske virkninger fra uønskede bivirkninger. [42] Kun få subtype-selektive ligander er endnu nået til klinisk anvendelse med undtagelse af zolpidem, der er rimeligt selektiv over for α1, Men flere mere selektive forbindelser er under udvikling, såsom det α3 -selektive lægemiddel adipiplon . Der er mange eksempler på subtype-selektive forbindelser, som i vid udstrækning anvendes i videnskabelig forskning, herunder:

  • CL-218.872 (stærkt a 1 -selektive agonist)
  • bretazenil (subtype-selektiv partiel agonist)
  • imidazenil og L-838,417 (begge partielle agonister hos nogle subtyper, men svage antagonister hos andre)
  • QH-ii-066 (fuld agonist stærkt selektiv for a 5 subtype)
  • 5 IA (selektiv invers agonist for a 5 subtype)
  • SL-651.498 (fuld agonist ved α 2 og 3 undertyper, og som en partiel agonist ved α 1 og 5
  • 3-acyl-4-quinoloner: selektive for α 1 løbet α [43]

Referencer til ovenstående afsnit:

1. ^ a b Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M (March 2012). "Diazepam-bound GABAA receptor models identify new benzodiazepine binding-site ligands" . Nature Chemical Biology. 8 (5): 455–64. doi:10.1038/nchembio.917 . PMC 3368153 . PMID 22446838 .

2. ^ Campagna-Slater V, Weaver DF (January 2007). "Molecular modelling of the GABAA ion channel protein". Journal of Molecular Graphics & Modelling. 25 (5): 721–30. doi:10.1016/j.jmgm.2006.06.001 . PMID 16877018 .

3. ^ Sancar F, Ericksen SS, Kucken AM, Teissére JA, Czajkowski C (January 2007). "Structural determinants for high-affinity zolpidem binding to GABA-A receptors" . Molecular Pharmacology. 71 (1): 38–46. doi:10.1124/mol.106.029595 . PMC 2583146 . PMID 17012619 .

4. ^ "Equilibrium Potentials" . courses.washington.edu. Retrieved 2018-04-22.

5. ^ Chua HC, Chebib M (2017). GABAA Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology. Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.). Advances in Pharmacology. 79. pp. 1–34. doi:10.1016/bs.apha.2017.03.003 . ISBN 9780128104132. PMID 28528665 .

6. ^ Santhakumar V, Wallner M, Otis TS (May 2007). "Ethanol acts directly on extrasynaptic subtypes of GABAA receptors to increase tonic inhibition" . Alcohol. 41 (3): 211–21. doi:10.1016/j.alcohol.2007.04.011 . PMC 2040048 . PMID 17591544 .

7. ^ Johnston GA (1996). "GABAA receptor pharmacology". Pharmacology & Therapeutics. 69 (3): 173–98. doi:10.1016/0163-7258(95)02043-8 . PMID 8783370 .

8. ^ Sigel E (August 2002). "Mapping of the benzodiazepine recognition site on GABA(A) receptors". Current Topics in Medicinal Chemistry. 2 (8): 833–9. doi:10.2174/1568026023393444 . PMID 12171574 .

9. ^ Akabas MH (2004). GABAA receptor structure-function studies: a reexamination in light of new acetylcholine receptor structures. International Review of Neurobiology. 62. pp. 1–43. doi:10.1016/S0074- 7742(04)62001-0 . ISBN 978-0-12-366862-2. PMID 15530567 .

10. ^ Derry JM, Dunn SM, Davies M (March 2004). "Identification of a residue in the gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha subunit that differentially affects diazepam-sensitive and -insensitive benzodiazepine site binding". Journal of Neurochemistry. 88 (6): 1431–8. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x . PMID 15009644 .

11. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (June 1998). "International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function" . Pharmacological Reviews. 50 (2): 291–313. PMID 9647870 .

12. ^ Atack JR (August 2003). "Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site". Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. 2 (4): 213–32. doi:10.2174/1568007033482841 . PMID 12871032 .

13. ^ Hanson SM, Czajkowski C (March 2008). "Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABA(A) receptor" . The Journal of Neuroscience. 28 (13): 3490–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008 . PMC 2410040 . PMID 18367615 .

14. ^ Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (March 1989). "Differential regulation of gamma-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobarbital". Annals of Neurology. 25 (3): 213–20. doi:10.1002/ana.410250302 . PMID 2471436 .

15. ^ Ernst M, Bruckner S, Boresch S, Sieghart W (November 2005). "Comparative models of GABAA receptor extracellular and transmembrane domains: important insights in pharmacology and function". Molecular Pharmacology. 68 (5): 1291–300. doi:10.1124/mol.105.015982 . PMID 16103045 .

16. ^ Vijayan RS, Trivedi N, Roy SN, Bera I, Manoharan P, Payghan PV, Bhattacharyya D, Ghoshal N (November 2012). "Modeling the closed and open state conformations of the GABA(A) ion channel– plausible structural insights for channel gating". Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (11): 2958–69. doi:10.1021/ci300189a . PMID 23116339 .

17. ^ Miller PS, Aricescu AR (August 2014). "Crystal structure of a human GABAA receptor" . Nature. 512 (7514): 270–5. doi:10.1038/nature13293 . PMC 4167603 . PMID 24909990 .

18. ^ Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM, Kim JJ, Hibbs RE (July 2018). "Structure of a human synaptic GABAA receptor" . Nature. 559 (7712): 67–72. doi:10.1038/s41586-018-0255-3 . PMC 6220708 . PMID 29950725 .

19. ^ Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I (November 2003). "Perisynaptic localization of delta subunit-containing GABA(A) receptors and their activation by GABA spillover in the mouse dentate gyrus". The Journal of Neuroscience. 23 (33): 10650–61. PMID 14627650 .

20. ^ Ben-Ari Y, Cherubini E, Corradetti R, Gaiarsa JL (September 1989). "Giant synaptic potentials in immature rat CA3 hippocampal neurones" . The Journal of Physiology. 416: 303–25. doi:10.1113/jphysiol.1989.sp017762 . PMC 1189216 . PMID 2575165 .

21. ^ Spitzer NC (March 2010). "How GABA generates depolarization" . The Journal of Physiology. 588 (Pt 5): 757–8. doi:10.1113/jphysiol.2009.183574 . PMC 2834934 . PMID 20194137 .

22. ^ Olsen RW, DeLorey TM (1999). "Chapter 16: GABA and Glycine" . In Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (eds.). Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects (Sixth ed.). Philadelphia: Lippincott-Raven. ISBN 978-0-397-51820-3.

23. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (October 2005). "Role of GABAB receptors in GABA and baclofen-induced inhibition of adult rat cerebellar interpositus nucleus neurons in vitro". Brain Research Bulletin. 67 (4): 310–8. doi:10.1016/j.brainresbull.2005.07.004 . PMID 16182939 .

24. ^ Yarom M, Tang XW, Wu E, Carlson RG, Vander Velde D, Lee X, Wu J (2016-08-01). "Identification of inosine as an endogenous modulator for the benzodiazepine binding site of the GABAA receptors". Journal of Biomedical Science. 5 (4): 274–80. doi:10.1007/bf02255859 . PMID 9691220 .

25. ^ Cossart R, Bernard C, Ben-Ari Y (February 2005). "Multiple facets of GABAergic neurons and synapses: multiple fates of GABA signalling in epilepsies". Trends in Neurosciences. 28 (2): 108–15. doi:10.1016/j.tins.2004.11.011 . PMID 15667934 .

26. ^ a b Martin IL and Dunn SMJ. GABA receptors A review of GABA and the receptors to which it binds. Tocris Cookson LTD.

27. ^ Enz R, Cutting GR (May 1998). "Molecular composition of GABAC receptors". Vision Research. 38 (10): 1431–41. doi:10.1016/S0042-6989(97)00277-0 . PMID 9667009 .

28. ^ Olsen RW, Sieghart W (January 2009). "GABA A receptors: subtypes provide diversity of function and pharmacology" . Neuropharmacology. 56 (1): 141–8. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.045 . PMC 3525320 . PMID 18760291 .

29. ^ Connolly CN, Krishek BJ, McDonald BJ, Smart TG, Moss SJ (January 1996). "Assembly and cell surface expression of heteromeric and homomeric gamma-aminobutyric acid type A receptors" . The Journal of Biological Chemistry. 271 (1): 89–96. doi:10.1074/jbc.271.1.89 . PMID 8550630 .

30. ^ Lorenzo LE, Russier M, Barbe A, Fritschy JM, Bras H (September 2007). "Differential organization of gamma-aminobutyric acid type A and glycine receptors in the somatic and dendritic compartments of rat abducens motoneurons". The Journal of Comparative Neurology. 504 (2): 112–26. doi:10.1002/cne.21442 . PMID 17626281 .

31. ^ ten Hoeve AL (2012). GABA receptors and the immune system . Thesis, Utrecht University

32. ^ Mortensen M, Patel B, Smart TG (January 2011). "GABA Potency at GABA(A) Receptors Found in Synaptic and Extrasynaptic Zones" . Frontiers in Cellular Neuroscience. 6: 1. doi:10.3389/fncel.2012.00001 . PMC 3262152 . PMID 22319471 .

33. ^ Haseneder R, Rammes G, Zieglgänsberger W, Kochs E, Hapfelmeier G (September 2002). "GABA(A) receptor activation and open-channel block by volatile anaesthetics: a new principle of receptor modulation?". European Journal of Pharmacology. 451 (1): 43–50. doi:10.1016/S0014-2999(02)02194-5 . PMID 12223227 .

34. ^ Hunter, A (2006). "Kava (Piper methysticum) back in circulation". Australian Centre for Complementary Medicine. 25 (7): 529.

35. ^ (a) Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (October 2007). "Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors" . Pharmacology & Therapeutics. 116 (1): 20–34. arXiv:1607.02870 . doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007 . PMID 17531325 .; (b) Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (November 2006). "Endogenous neurosteroids regulate GABAA receptors through two discrete transmembrane sites". Nature. 444 (7118): 486–9. doi:10.1038/nature05324 . PMID 17108970 .; (c)Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (September 2006). "Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (39): 14602–7. doi:10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006 . PMID 16984997 .; (d) Akk G, Shu HJ, Wang C, Steinbach JH, Zorumski CF, Covey DF, Mennerick S (December 2005). "Neurosteroid access to the GABAA receptor". The Journal of Neuroscience. 25 (50): 11605–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005 . PMID 16354918 .; (e) Belelli D, Lambert JJ (July 2005). "Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA(A) receptor". Nature Reviews. Neuroscience. 6 (7): 565–75. doi:10.1038/nrn1703 . PMID 15959466 .; (f) Pinna G, Costa E, Guidotti A (June 2006). "Fluoxetine and norfluoxetine stereospecifically and selectively increase brain neurosteroid content at doses that are inactive on 5-HT reuptake". Psychopharmacology. 186 (3): 362–72. doi:10.1007/s00213-005-0213-2 . PMID 16432684 .; (g) Dubrovsky BO (February 2005). "Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 29 (2): 169– 92. doi:10.1016/j.pnpbp.2004.11.001 . PMID 15694225 .; (h) Mellon SH, Griffin LD (2002). "Neurosteroids: biochemistry and clinical significance". Trends in Endocrinology and Metabolism. 13 (1): 35–43. doi:10.1016/S1043-2760(01)00503-3 . PMID 11750861 .; (i) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (May 1990). "Neurosteroids act on recombinant human GABAA receptors". Neuron. 4 (5): 759–65. doi:10.1016/0896-6273(90)90202-Q . PMID 2160838 .; (j) Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (May 1986). "Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor". Science. 232 (4753): 1004–7. doi:10.1126/science.2422758 . PMID 2422758 .; (k) Reddy DS, Rogawski MA (2012). "Neurosteroids — Endogenous Regulators of Seizure Susceptibility and Role in the Treatment of Epilepsy" . In Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al. (eds.). Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US).

36. ^ Toraskar, Mrunmayee; Pratima R.P. Singh; Shashank Neve (2010). "STUDY OF GABAERGIC AGONISTS" (PDF). Deccan Journal of Pharmacology. 1 (2): 56–69.

37. ^ Fisher JL (January 2009). "The anti-convulsant stiripentol acts directly on the GABA(A) receptor as a positive allosteric modulator" . Neuropharmacology. 56 (1): 190–7. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.004 . PMC 2665930 . PMID 18585399 .

38. ^ Boldyreva AA (October 2005). "Lanthanum potentiates GABA-activated currents in rat pyramidal neurons of CA1 hippocampal field". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 140 (4): 403–5. doi:10.1007/s10517-005-0503-z . PMID 16671565 .

39. ^ He Y, Benz A, Fu T, Wang M, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S (February 2002). "Neuroprotective agent riluzole potentiates postsynaptic GABA(A) receptor function". Neuropharmacology. 42 (2): 199–209. doi:10.1016/s0028-3908(01)00175-7 . PMID 11804616 .

40. ^ Hosie AM, Dunne EL, Harvey RJ, Smart TG (April 2003). "Zinc-mediated inhibition of GABA(A) receptors: discrete binding sites underlie subtype specificity". Nature Neuroscience. 6 (4): 362–9. doi:10.1038/nn1030 . PMID 12640458 .

41. ^ Dawson GR, Maubach KA, Collinson N, Cobain M, Everitt BJ, MacLeod AM, Choudhury HI, McDonald LM, Pillai G, Rycroft W, Smith AJ, Sternfeld F, Tattersall FD, Wafford KA, Reynolds DS, Seabrook GR, Atack JR (March 2006). "An inverse agonist selective for alpha5 subunit-containing GABAA receptors enhances cognition". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 316 (3): 1335– 45. doi:10.1124/jpet.105.092320 . PMID 16326923 .

42. ^ Da Settimo F, Taliani S, Trincavelli ML, Montali M, Martini C (2007). "GABA A/Bz receptor subtypes as targets for selective drugs". Current Medicinal Chemistry. 14 (25): 2680–701. doi:10.2174/092986707782023190 . PMID 17979718 .

43. ^ Lager E, Nilsson J, Østergaard Nielsen E, Nielsen M, Liljefors T, Sterner O (July 2008). "Affinity of 3-acyl substituted 4-quinolones at the benzodiazepine site of GABA(A) receptors". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 16 (14): 6936–48. doi:10.1016/j.bmc.2008.05.049 . PMID 18541432 .

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

https://en.wikipedia.org/wiki/GABAA-rho_receptor

GABAA -rho-receptoren (tidligere kendt som GABAC -receptoren ) er en underklasse af GABAA -receptorer der er sammensat udelukkende af rho (p) underenheder. GABAA  receptorer, herunder rho-subklasse er ligand-gated ion-kanaler, der er ansvarlige for at formidle virkningerne af gamma-aminosmørsyre ( GABA ), den vigtigste inhibitoriske neurotransmitter i hjernen. GABAA rho-receptoren , som andre GABAA- receptorer , udtrykkes på mange områder af hjernen, men i modsætning til andre GABAA- receptorer har GABAA- rho-receptoren særlig høj ekspression i nethinden . [1]

Nomenklatur

En anden type af ionotrope GABA-receptor, der er ufølsom over for typiske allosteriske modulatorer af GABA A receptor kanaler såsom benzodiazepiner og barbiturater[2] [3] [4] blev betegnet GABA С receptor. [5] [6] Indfødte responser af GABA C- receptortypen forekommer i retinale bipolære eller horisontale celler på tværs af hvirveldyrsarter. [7] [8] [9] [10]

GABAС receptorer er udelukkende sammensat af ρ (rho) -underenheder, der er relateret til GABAA receptorunderenheder. [11] [12] [13] Selv om udtrykket "GABAС receptor" ofte anvendes, kan GABAС betragtes som en variant inden for GABAA- receptorfamilien. [14] Andre har hævdet, at forskellene mellem GABAС og GABAA receptorer er store nok til at retfærdiggøre opretholdelse af sondringen mellem disse to underklasser af GABA receptorer. [15] [16] Da GABAС receptorer er nært beslægtede i sekvens, struktur og funktion til GABAA receptorer, og da andre GABAA receptorer ud over dem, der indeholder rho-underenheder, tilsyneladende udviser GABAС farmakologi, har nomenklaturkomiteen for IUPHAR anbefalet, at GABAС termen ikke længere anvendes og disse ρ-receptorer bør betegnes som rho-subfamilien af ​​GABAA- receptorerne (GABAA rho). [17]

Funktion 

Udover at indeholde en GABA-bindingssted, GABAA A -ρ udfører receptorkomplekset klorid ioner på tværs af neuronale membraner . Binding af GABA til receptoren resulterer i åbning af denne kanal. Når reverseringspotentialet af chlorid er mindre end membranpotentialet, strømmer chloridioner ned ad deres elektrokemiske gradient ind i cellen. Denne tilstrømning af chloridioner sænker neuronens membranpotentiale og hyperpolariserer det således, hvilket gør det vanskeligere for disse celler at udføre elektriske impulser i form af et handlingspotentiale. Efter stimulation af GABA blev chloridstrømmen produceret af GABAA rho-receptorer er langsomt at indlede  [FIND BEDRE OVERSÆTTELSE] , men vedvarende i varighed. I modsætning hertil har GABAA -receptorstrømmen en hurtig start og kort varighed. GABA er ca. 10 gange mere potent ved GABAA rho end det er højst GABA A- receptorer  [FIND BEDRE OVERSÆTTELSE] . 

Struktur

Ligesom andre ligand-kanaliserede ionkanaler dannes GAB Ap-chloridkanalen ved oligomerisering af fem underenheder arrangeret omkring en femfoldet symmetriakse for at danne en central ionledende pore. Hidtil er tre GABA A- p-receptorunderenheder blevet identificeret hos mennesker:

Ovennævnte tre underenheder samles enten for at danne funktionelle homopentamere (ρ1 5 , ρ2 5 , ρ3 5 ) eller heteropentamerer (ρ1 m ρ2 n , ρ2 m ρ3 n hvor m + n = 5). [18] [19]

Der er også tegn på, at ρ1-underenheder kan danne hetero-pentameriske komplekser med GABA A- receptor γ2-underenheder . [20] [21] [22] [23]

Farmakologi 

Der er flere farmakologiske forskelle, der adskiller GABAA rho fra GABA A og GABA B receptorer. [24] GABAA rho-receptorer er for eksempel:

  • selektivt aktiveres af (+) – CAMP [(+) – c er-2- en minor m ethyl c yclopropane-carboxylsyre] og blokeret af TPMPA [(1,2,5,6- t etrahydro p yridin-4-yl ) m ethyl p ofphinic a cid];
  • ikke følsomme over for GABAagonisten baclofen eller GABAA A receptor-antagonisten bicucullin ;
  • Ikke moduleret af mange GABAA -receptormodulatorer, såsom barbiturater , benzodiazepiner og neuroaktive steroider .

Selektive ligander

Agonister

Antagonister

Blandede GABAA p / GABAB antagonister

  • ZAPA ((Z) -3 – [(aminiminomethyl) thio] prop-2-ensyre)
  • SKF-97541 (3-aminopropyl (methyl) phosphinsyre)
  • CGP-36742 (3-aminopropyl-n-butylphosphinsyre)

Selektive GABAA p antagonister

  • TPMPA
  • (±) – cis- (3-aminocyclopentyl) butylphosphinsyre
  • (S) – (4-aminocyclopent-1-enyl) butylphosphinsyre
  • 2 O

Genetik

Hos mennesker er GABAA -ρ receptorunderenheder ρ1 og ρ2  kodet af  GABRR1 og GABRR2 gener som findes på kromosom 6 og  GABRR3 genet for ρ3 findes på kromosom 3. Mutationer i ρ1 eller t2 gener kan være ansvarlig for visse tilfælde af autosomal recessiv retinitis pigmentosa . [26]

Referencer til ovenstående afsnit:

1. ^ Qian H. 2000. GABAc receptors in the vertebrate retina . Retrieved on February 14, 2007.

2. ^ Sivilotti L, Nistri A (1991). "GABA receptor mechanisms in the central nervous system". Prog. Neurobiol. 36 (1): 35–92. doi:10.1016/0301-0082(91)90036-Z . PMID 1847747 .

3. ^ Bormann J, Feigenspan A (December 1995). "GABAC receptors". Trends Neurosci. 18 (12): 515–9. doi:10.1016/0166-2236(95)98370-E . PMID 8638289 .

4. ^ Johnston GA (September 1996). "GABAc receptors: relatively simple transmitter -gated ion channels?". Trends Pharmacol. Sci. 17 (9): 319–23. doi:10.1016/0165-6147(96)10038-9 . PMID 8885697 .

5. ^ Drew CA, Johnston GA, Weatherby RP (December 1984). "Bicuculline-insensitive GABA receptors: studies on the binding of (−)-baclofen to rat cerebellar membranes". Neurosci. Lett. 52 (3): 317–21. doi:10.1016/0304- 3940(84)90181-2 . PMID 6097844 .

6. ^ Zhang D, Pan ZH, Awobuluyi M, Lipton SA (March 2001). "Structure and function of GABAC receptors: a

6. ^ Zhang D, Pan ZH, Awobuluyi M, Lipton SA (March 2001). "Structure and function of GABAC receptors: a comparison of native versus recombinant receptors". Trends Pharmacol. Sci. 22 (3): 121–32. doi:10.1016/S0165- 6147(00)01625-4 . PMID 11239575 .

7. ^ Feigenspan A, Wässle H, Bormann J (January 1993). "Pharmacology of GABA receptor Cl − channels in rat retinal bipolar cells". Nature. 361 (6408): 159–62. doi:10.1038/361159a0 . PMID 7678450 .

8. ^ Qian H, Dowling JE (January 1993). "Novel GABA responses from rod-driven retinal horizontal cells". Nature. 361 (6408): 162–4. doi:10.1038/361162a0 . PMID 8421521 .

9. ^ Lukasiewicz PD (June 1996). "GABAC receptors in the vertebrate retina". Mol. Neurobiol. 12 (3): 181–94. doi:10.1007/BF02755587 . PMID 8884747 .

10. ^ Wegelius K, Pasternack M, Hiltunen JO, Rivera C, Kaila K, Saarma M, Reeben M (January 1998). "Distribution of GABA receptor rho subunit transcripts in the rat brain". Eur. J. Neurosci. 10 (1): 350–7. doi:10.1046/j.1460- 9568.1998.00023.x . PMID 9753143 .

11. ^ Shimada S, Cutting G, Uhl GR (April 1992). "gamma-Aminobutyric acid A or C receptor? gamma-Aminobutyric acid rho 1 receptor RNA induces bicuculline-, barbiturate-, and benzodiazepine-insensitive gamma-aminobutyric acid responses in Xenopus oocytes" . Mol. Pharmacol. 41 (4): 683–7. PMID 1314944 .

12. ^ Kusama T, Spivak CE, Whiting P, Dawson VL, Schaeffer JC, Uhl GR (May 1993). "Pharmacology of GABA ρ1 and GABA α/β receptors expressed in Xenopus oocytes and COS cells" . Br. J. Pharmacol. 109 (1): 200–6. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13554.x . PMC 2175610 . PMID 8388298 .

13. ^ Kusama T, Wang TL, Guggino WB, Cutting GR, Uhl GR (March 1993). "GABA rho 2 receptor pharmacological profile: GABA recognition site similarities to rho 1". Eur. J. Pharmacol. 245 (1): 83–4. doi:10.1016/0922- 4106(93)90174-8 . PMID 8386671 .

14. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (June 1998). "International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function" . Pharmacol. Rev. 50 (2): 291–313. PMID 9647870 .

15. ^ Chebib M, Johnston GA (April 2000). "GABA-Activated ligand gated ion channels: medicinal chemistry and molecular biology". J. Med. Chem. 43 (8): 1427–47. doi:10.1021/jm9904349 . PMID 10780899 .

16. ^ Bormann J (January 2000). "The 'ABC' of GABA receptors". Trends Pharmacol. Sci. 21 (1): 16–9. doi:10.1016/S0165-6147(99)01413-3 . PMID 10637650 .

17. ^ Olsen RW, Sieghart W (September 2008). "International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gammaaminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update" . Pharmacological Reviews. 60 (3): 243–60. doi:10.1124/pr.108.00505 . PMC 2847512 . PMID 18790874 .

18. ^ Enz R, Cutting GR (1998). "Molecular composition of GABAC receptors". Vision Res. 38 (10): 1431–41. doi:10.1016/S0042-6989(97)00277-0 . PMID 9667009 .

19. ^ Ogurusu T, Yanagi K, Watanabe M, Fukaya M, Shingai R (1999). "Localization of GABA receptor rho 2 and rho 3 subunits in rat brain and functional expression of homo-oligomeric rho 3 receptors and hetero-oligomeric rho 2 rho 3 receptors". Receptors Channels. 6 (6): 463–75. PMID 10635063 .

20. ^ Qian H, Ripps H (1999). "Response kinetics and pharmacological properties of heteromeric receptors formed by coassembly of GABA ρ- and γ2-subunits" . Proceedings of the Royal Society B. 266 (1436): 2419–25. doi:10.1098/rspb.1999.0941 . PMC 1690471 . PMID 10643085 .

21. ^ Milligan CJ, Buckley NJ, Garret M, Deuchars J, Deuchars SA (August 2004). "Evidence for inhibition mediated by coassembly of GABAA and GABAC receptor subunits in native central neurons". Journal of Neuroscience. 24 (33): 7241–50. doi:10.1523/JNEUROSCI.1979-04.2004 . PMID 15317850 .

22. ^ Pan Y, Qian H (July 2005). "Interactions between rho and gamma2 subunits of the GABA receptor". Journal of Neurochemistry. 94 (2): 482–90. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03225.x . PMID 15998298 .

23. ^ Sieghart W, Ernst M (2005). "Heterogeneity of GABAA receptors: Revived interest in the development of subtype-selective drugs". Current Medicinal Chemistry. 5 (3): 217–242. doi:10.2174/1568015054863837 .

:10.1111/j.1471-4159.2005.03225.x . PMID 15998298 . 23. ^ Sieghart W, Ernst M (2005). "Heterogeneity of GABAA receptors: Revived interest in the development of subtype-selective drugs". Current Medicinal Chemistry. 5 (3): 217–242. doi:10.2174/1568015054863837 .

24. ^ Chebib M, Johnston GA (2000). "GABA-Activated ligand gated ion channels: medicinal chemistry and molecular biology". J Med Chem. 43 (8): 1427–47. doi:10.1021/jm9904349 . PMID 10780899 .

25. ^ Hinton T, Chebib M, Johnston GA (January 2008). "Enantioselective actions of 4-amino-3-hydroxybutanoic acid and (3-amino-2-hydroxypropyl)methylphosphinic acid at recombinant GABA(C) receptors". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 18 (1): 402–4. doi:10.1016/j.bmcl.2007.10.019 . PMID 17981464 .

26. ^ Marcos I, Ruiz A, Blaschak CJ, Borrego S, Cutting GR, Antinolo G (1998). "Mutation analysis of GABRR1 and GABRR2 in autosomal recessive retinitis pigmentosa" . J Med Genet. 37 (6): E5. doi:10.1136/jmg.37.6.e5 . PMC 1734609 . PMID 10851258 .

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

https://en.wikipedia.org/wiki/GABAB_receptor

GABA B- receptorer (GABA B R) er metabotrope transmembranreceptorer for gamma-aminosmørsyre (GABA), som er koblet via G-proteiner til kaliumkanaler . [1] De ændrede kaliumkoncentrationer hyperpolariserer cellen ved enden af ​​et handlingspotentiale. Det reverserende potentiale for GABAB-medieret IPSP (hæmmende postsynaptisk potentiale) er -100 mV, hvilket er meget mere hyperpolariseret end GABA A IPSP. GABAB-receptorer findes i centralnervesystemetog den autonome opdeling af det perifere nervesystem . [2]

Receptorerne blev først navngivet i 1981, da deres fordeling i centralnervesystemet blev bestemt, hvilket blev bestemt af Norman Bowery og hans team ved hjælp af radioaktivt mærket baclofen . [3]

Funktioner

De kan stimulere åbningen af ​​K kanaler, som bringer neuronen tættere på ligevægtspotentialet hos K + . Dette reducerer frekvensen af aktionspotentialer, som reducerer frigivelsen af neurotransmitter . 

Således er GABA B receptorer hæmmende receptorer.

GABA B -receptorer reducerer også aktiviteten af adenylyl-cyclase og Ca 2+ kanaler ved at bruge G-proteiner med i / G 0 α-underenheder . [4]

GABA B- receptorer er involveret i adfærdsmæssige handlinger af ethanol , [5] gamma-hydroxybutyrsyre (GHB), [6] og muligvis i smerte. [7] Nylige undersøgelser tyder på, at disse receptorer kan spille en vigtig udviklingsrolle. [8]

Struktur

GABA B- receptorer er ens i struktur med og i samme receptorfamilie som metabotrope glutamatreceptorer . [9] Der er to subtyper af receptoren, GABA B1 og GABA B2 , [10], og disse synes at samle sig som heterodimerer i neuronale membraner ved at forbinde deres intracellulære C-termini . [9]

Man har spekuleret på, om binding af GABA får underenhederne til at svinge omkring agonisten som en Venus fly fælde . brug for henvisning ]

Ligander

GABA

GHB

Lesogaberan

Agonister 

CGP-7930

Positive Allosteriske Modulatorer 

phaclofen

SCH-50.911

Antagonister

Se også

Referencer til ovenstående afsnit:

1. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (2005). "Role of GABAB receptors in GABA and baclofen-induced inhibition of adult rat cerebellar interpositus nucleus neurons in vitro". Brain Res Bull. 67 (4): 310–8. doi:10.1016/j.brainresbull.2005.07.004 . PMID 16182939 .

2. ^ Hyland, NP; Cryan, JF (2010). "A Gut Feeling about GABA: Focus on GABA(B) Receptors" . Frontiers in Pharmacology. 1: 124. doi:10.3389/fphar.2010.00124 . PMC 3153004 . PMID 21833169 .

3. ^ Hill, DR; Bowery, NG (12 March 1981). "3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insensitive GABA B sites in rat brain". Nature. 290 (5802): 149–52. Bibcode:1981Natur.290..149H . doi:10.1038/290149a0 . PMID 6259535 .

4. ^ Rang, H. P.; Dale, M. Maureen; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme (2016). Rang and Dale's Pharmacology (8th ed.). Elsevier, Churchill Livingstone. p. 462. ISBN 978-0-7020-5362-7. OCLC 903234097 .

5. ^ Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H (2003). "Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behaviorimpairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence" . Proc Natl Acad Sci USA. 100 (9): 5485–90. Bibcode:2003PNAS..100.5485D . doi:10.1073/pnas.0830111100 . PMC 154371 . PMID 12692303 .

6. ^ Dimitrijevic N, Dzitoyeva S, Satta R, Imbesi M, Yildiz S, Manev H (2005). "Drosophila GABA(B) receptors are involved in behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB)". Eur J Pharmacol. 519 (3): 246–52. doi:10.1016/j.ejphar.2005.07.016 . PMID 16129424 .

7. ^ Manev H, Dimitrijevic N (2004). "Drosophila model for in vivo pharmacological analgesia research". Eur J Pharmacol. 491 (2–3): 207–8. doi:10.1016/j.ejphar.2004.03.030 . PMID 15140638 .

8. ^ Dzitoyeva S, Gutnov A, Imbesi M, Dimitrijevic N, Manev H (2005). "Developmental role of GABAB(1) receptors in Drosophila". Brain Res Dev Brain Res. 158 (1–2): 111–4. doi:10.1016/j.devbrainres.2005.06.005 . PMID 16054235 .

9. ^ a b MRC (Medical Research Council). 2003. Glutamate receptors: Structures and functions. University of 9. ^ a b MRC (Medical Research Council). 2003. Glutamate receptors: Structures and functions. University of Brisotol Centre for Synaptic Plasticity.

10. ^ Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D., Katz L.C., LaMantia A.S., McNamara J.O., and Williams S.M. 2001. Neuroscience, Second Edition. Sinauer Associates, Inc.

11. ^ Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W, Bettler B, Kaupmann K (November 2001). "Positive allosteric modulation of native and recombinant gamma-aminobutyric acid(B) receptors by 2,6-Ditert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-phenol (CGP7930) and its aldehyde analog CGP13501" . Mol. Pharmacol. 60 (5): 963–71. doi:10.1124/mol.60.5.963 . PMID 11641424 .

12. ^ Adams CL, Lawrence AJ (2007). "CGP7930: a positive allosteric modulator of the GABAB receptor". CNS Drug Rev. 13 (3): 308–16. doi:10.1111/j.1527-3458.2007.00021.x . PMID 17894647 .

13. ^ Paterson NE, Vlachou S, Guery S, Kaupmann K, Froestl W, Markou A (July 2008). "Positive modulation of GABA(B) receptors decreased nicotine self-administration and counteracted nicotine-induced enhancement of brain reward function in rats" . J. Pharmacol. Exp. Ther. 326 (1): 306–14. doi:10.1124/jpet.108.139204 . PMC 2574924 . PMID 18445779 .

14. ^ Urwyler S, Pozza MF, Lingenhoehl K, Mosbacher J, Lampert C, Froestl W, Koller M, Kaupmann K (October 2003). "N,N'-Dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine (GS39783) and structurally related compounds: novel allosteric enhancers of gamma-aminobutyric acidB receptor function". J. Pharmacol. Exp. Ther. 307 (1): 322–30. doi:10.1124/jpet.103.053074 . PMID 12954816 .

15. ^ Giotti A, Luzzi S, Spagnesi S, Zilletti L (1983). "Homotaurine: a GABAB antagonist in guinea-pig ileum" . Br. J. Pharmacol. 79: 855–62. doi:10.1111/j.1476-5381.1983.tb10529.x . PMC 2044932 . PMID 6652358 .

16. ^ Kimura T, Saunders PA, Kim HS, Rheu HM, Oh KW, Ho IK (1994). "Interactions of ginsenosides with ligandbindings of GABA(A) and GABA(B) receptors". General Pharmacology. 25 (1): 193–9. doi:10.1016/0306- 3623(94)90032-9 . PMID 8026706 .

17. ^ Froestl W, Gallagher M, Jenkins H, Madrid A, Melcher T, Teichman S, Mondadori CG, Pearlman R (October 2004). "SGS742: the first GABA(B) receptor antagonist in clinical trials". Biochemical Pharmacology. 68 (8): 1479–87. doi:10.1016/j.bcp.2004.07.030 . PMID 15451390 .

18. ^ Bullock R (January 2005). "SGS-742 Novartis". Current Opinion in Investigational Drugs. 6 (1): 108–13. PMID 15675610 .

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


CAPTCHA Image
Reload Image