Search Posts

Immunsystemet styres af hoppende gen (transposon)

Australske forskere fra UNSW Sydney har opdaget, at et bestemt transposon eller "hoppende gen" i genomet har en dybtgående effekt på immunresponset i forbindelse med en virusinfektion.

Opdagelsen er gjort hos mus. Artiklen, der er offentliggjort i Nature, giver ny information om, hvordan reguleres i dyr. Opdagelse kan tænkes at få konsekvenser for, hvordan vi behandler ​​virusinfektioner, der kan føre til et overaktivt .

"Studiet viser meget tydeligt, at et transposon-element kan kontrollere immunsystemet på en måde, som favoriserer værtens overlevelse efter en virusinfektion. Dette genetiske element er sandsynligvis blevet udvalgt til at forblive i genomet netop af denne grund," siger seniorforfatter Cecile King, der er lektor fra UNSW Science's School of Biotechnology & Biomolecular Sciences i Sydney.

Op til to tredjedele af et pattedyrs genom består af hoppende elementer, de såkaldte transposoner. Men bortset fra en vis konsensus-enighed om, hvorvidt et transposon har negativ eller positiv indflydelse  på – en grundlæggende proces i vores genom, hvor DNA bliver kopieret til RNA – forstår forskere ikke helt, hvad disse hoppende gener gør. Cecile King siger, at for virkelig at forstå transposonernes funktion i vores krops celler, er man nødt til at observere, hvad der sker, når man fjerner et af disse transposon-elementer.

"Dette har været svært, fordi transposon-elementerne gentages mange gange i genomet (dvs. at de findes i mange kopier i genomet), og deres evne til at formere sig på tværs af genomet har været en af ​​grundene til, at de nu er så fremtrædende i vores og andre dyrs genom," siger hun.

"Når man forsøger at slå et transposon-element ud, må man ofte inaktivere en hel gruppe af transposoner på tværs af genomet og på forskellige kromosomer. Derfor har det været en lille smule vanskeligt at gøre."

Forskerne forsøgte at analysere effekten af ​​transposon-elementer på immunsystemet. Cecile King siger, at dette er "et fantastisk system at studere, fordi det er nemt at kontrollere immunsystemet ved hjælp af veldefineret stimulering."

"Det er også nyttigt at se på ​transposon-elementernes rolle, fordi mange af dem faktisk stammer fra retrovira, og som vi ved fra HIV, indsætter retrovira sig ikke bare hvor som helst i genomet, – de indsætter sig nemlig overvejende i aktive gener. Når der foregår er en virusinfektion, vil størstedelen af ​​disse aktive gener være immunrespons-gener." Så dermed kan vi altså undersøge, om transposon-elementerne har en funktion og effekt på et så komplekst biologisk system som immunsystemet."

Cecile King siger, at forskerne valgte et ældgammelt transposon-element, "for hvis et transposon-element er blevet holdt længe i genomet gennem evolutionen, er det mere sandsynligt, at det har en funktion."

Dette særlige transposon-element er placeret i nærheden af ​​et gen, som er et af de mest udtrykte gener under en  i Schlafen-genfamilien. Der er 10 Schlafen-gener i mus og syv i mennesker, og de er af afgørende betydning, da de fremmer  som reaktion på vira, og desuden hæmmer virusreplikation. Efter at have slået et af disse transposon-elementer – kaldet Lx9c11 – ud hos mus, inficerede forskerne dyrene med Coxsackie-virus B4, som er et virus, der i vid udstrækning påvirker bugspytkirtlen og nogle andre væv. Men i stedet for at immunsystemet fjerner virusset som normalt, døde de mus, der havde mistet Lx9c11-elementet.

Forskerne opdagede, at de Lx9c11-manglende mus havde et overaktivt immunrespons, svarende til det, der i sjældne tilfælde forekommer hos influenzapatienter og mere almindeligt forekommer i mennesker med svær COVID-19. "Vi fandt ud af, at der hos disse mus i højere grad kunne ses skader på bugspytkirtlen; infiltration af celler i lungerne; aktivering af immuncelle-undergrupper; fejl-regulerede blodsukkerniveauer; vægttab og øget dødelighed. Dataene indikerede, at dødeligheden var vært-induceret," siger Cecile King.

Da forskerne satte dette tilbage i andre, stadig levende mus, der var blevet inficeret med Coxsackie-virus B4, overlevede disse mus infektionen.

Cecile King siger, at dette er en vigtigt opdagelse, som illustrerer, hvordan immunsystemet er under stram regulering. Et individ har brug for et stærkt immunrespons ved en infektion, men dette stærke immunrespons skal hurtigt undertrykkes efter at patogenet er væk fra kroppen – nemlig for at undgå risikoen for fortsat vævsskade. Cecile King planlægger at udføre genom-omfattende analyser for at identificere og bestemme rollen af ​​andre transposon-elementer, dvs. for at finde ud af, om der er andre transposon-elementer, der gør lignende ting.

"Vi tror, ​​at dette kan være et almindeligt fænomen, og at vi vil kunne finde ud af, hvordan transposon-elementer, der ligner Lx9c11, styrer ekspressionen (aktiveringen og aflæsningen) af ​​genfamilier i hele ," siger Cecile King. "Kan transposon-elementer medicineres? Jeg tror ikke, det er umuligt, fordi antisense-teknologi (et værktøj til at kontrollere i en celle) er blevet godkendt af FDA (US Food and Drug Administration). Retroelementet Lx9 sætter en bremse på immunresponset, og hvis man kan blokere aflæsningen af genet for Lx9c11, ville man faktisk booste immunresponset ganske markant, men vi har brug for meget mere forskning for at finde ud af, hvordan noget sådanne ville kunne fungere."


 
Tæmme genomets 'springende' sekvenser

Cecile King, Retroelementet Lx9 sætter en bremse på immunresponset på virusinfektion, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05054-9 . www.nature.com/articles/s41586-022-05054-9

Leave a Reply