Search Posts

Mitokondrier

Mitokondrier er en celleorganeller , der er omsluttet af en dobbelt membran og indeholder sin egen genetiske materiale, den mitokondriske DNA . Mitokondrier forekommer som sfæriske eller rørformede strukturer i cellerne i næsten alle eukaryoter , men ikke i prokaryoter .

 

På engelsk hedder de mitochondria (græsk: μίτος mitos 'tråd' og χονδρίον chondrion 'granula, korn, gryn'; [1] forældet betegnelse  chondriosome [2] )

Mitokondrier regenerere høj energi molekyle adenosintriphosphat (ATP) via respirationskæden . Ud over denne oxidative fosforylering udfører de andre vigtige opgaver for cellen, for eksempel er de involveret i dannelsen af jern-svovlklyn

 

Et særligt stort antal mitokondrier er placeret i celler med højt energiforbrug; Disse inkluderer muskelceller , nerveceller , sensoriske celler og ægceller . I hjertemuskelceller når volumenfraktionen af mitokondrier til 36%. [3] De har en diameter på omkring 0,5-1,5  µm og meget forskellige former, fra kugler til komplekse netværk. Mitokondrier formere sig gennem vækst og spiring , antallet af mitokondrier er tilpasset celleens energibehov. Eukaryote celler, der mister deres mitokondrier, kan ikke længere regenerere dem. Der er også eukaryoter uden mitokondrier, f.eks. nogle protozoer . Antallet af mitokondrier pr. celle er typisk i størrelsesordenen 1000 [4] til 2000 med en volumenfraktion på 25%, men disse værdier kan variere meget afhængigt af celletype og organisme. [5] Antallet i den modne sædcelle fra mennesker er omkring fire til fem mitokondrier placeret i midten ("hals"), [6] i den modne ægcelle, dog flere hundrede tusinde. [7]

Mitokondrier er normalt kun arvet fra moderen via plasmaet af ægceller, som fik forskning i maternale slægter . Sygdomme forårsaget af mutationer i mitokondrie gener overføres normalt kun fra moderen. [8.]

I mellemtiden har det vist sig, at nogle mandlige mitokondrier også importeres til plasmaet af den befrugtede ægcelle ( zygote ) gennem sædcellerne . Imidlertid fjernes disse "mandlige" mitokondrier normalt meget hurtigt. Der er dog et par tilfælde, hvor læger har vist, at barnets mitokondrier stammer fra fædrene.

Indtil videre er der kendt omkring 50 sygdomme ( mitokondrie sygdomme ), der kan være forårsaget af mitokondriefejl. [9]

Den tyske patolog og histolog Richard Altmann opdagede mitokondrierne, 1886. Udtrykket "cellekraftværk" (ofte brugt populærvidenskabeligt engelsk kraftcenter for cellen ) for mitokondrion blev opfundet af Philip Siekevitz 1957. [10]

Struktur 

Mitokondriernes hylster består af en ydre og en indre membran , der består af phospholipid- dobbeltlag og proteiner . [11] [12] Begge membraner adskiller sig i deres egenskaber. Fire forskellige rum eksisterer gennem disse membraner : den ydre membran, det intermembrane rum (rummet mellem de to membraner), den indre membran / cristae og matrixen (rummet inden i den indre membran).

Mitokondrier er i stand til at forbinde (ved fusion) og dele sig igen (ved fission); i gærceller finder sted omkring to mitokondrie fusioner eller missioner hvert minut. Det er derfor ikke muligt præcist at bestemme det aktuelle antal mitokondrier i en celle. [13]

Imidlertid forekommer mitokondrier ikke bare som separate, bønneformede organeller. I stedet kan de også danne rørformede, dvs. rørformede og undertiden forgrenede netværk. Her er form og funktion tæt forbundet. De er underlagt forskellige påvirkninger og dynamisk regulering. [14] Sådanne mikrotubulære forlængelser, som er større end T-tubuli i skeletmuskler , og som undertiden forbinder mitokondrier over større afstande, muliggør en intermitokondrieudveksling af elektrolytter og en stabilisering af membranpotentialet . De observeres hovedsageligt i mitokondrie myopatier , men er meget mindre almindelige i normaleMuskelceller forekommer. Muligvis tjener de overlevelsen af mitokondrier under stress, som i stressinduceret mitofagi . [15]

Ydermembran 

Den ydre membran omslutter hele mitokondrierne og indeholder kanaler lavet af proteinkomplekser, som muliggør udveksling af molekyler og ioner mellem mitokondrierne og cytosolen . Store molekyler kan ikke passere gennem membranen.

Den mitokondriale ydre membran, som omslutter hele organellen og ikke foldes, har et vægtforhold mellem phospholipid og protein på 1: 1 og svarer derfor til den eukaryote plasmamembran. Den indeholder adskillige integrerede proteiner, porinerne . Poriner danner kanaler, der tillader fri diffusion af molekyler med en masse på op til 5000 Dalton gennem membranen. [11] Større proteiner kan trænge igennem mitokondrierne, hvis en signalsekvens ved sin N-terminal binder til en stor proteinunderenhed af translokasen , som derefter aktivt bevæger dem gennem membranen. [16]Hvis der opstår revner i den ydre membran, kan proteiner flygte fra intermembranrummet ind i cytosolen, hvilket kan føre til celledød. [17] Den mitokondriale ydre membran kan være den af det endoplasmatiske retikulum forenes (ER) og danner derefter en struktur, som MAM ( engelsk mitokondrieassocieret ER-membran kaldes). Dette er vigtigt for signaludveksling mellem ER og mitokondrion og spiller en rolle i lipidoverførsel . [18] Fusionen katalyseres af mitofusiner (MFN). Disse er GTPaser af den dynamin superfamilien. Hos pattedyr er mitofusinerne MFN1og MFN2 i vid udstrækning. Begge proteiner har en identisk sekvens til 80%. Mutationer i MFN2 kan forårsage den neurodegenerative sygdom Charcot-Marie-Tooth type 2A (CMT2A) hos mennesker. [19]

Mellemrumsrum 

Det intermembrane rum (membranrum) er rummet mellem den ydre membran og den indre membran. Da den ydre membran er frit gennemtrængelig for små molekyler, er koncentrationen af små molekyler, såsom ioner og sukkerarter i det intermembrane rum, identisk med den i cytosolen . [11] Store proteiner kræver dog en specifik signalsekvens for at blive transporteret gennem membranen, så sammensætningen af proteinerne adskiller sig mellem intermembranrummet og cytosolen. Et protein, der holdes på denne måde i intermembranområdet, er cytokrom c . [17]

Indre membran 

Proteinerne i den indre membran kan opdeles i fem grupper efter deres funktion: [11]

  1. Dem, der udfører redoxreaktioner af oxidativ fosforylering
  2. ATP-syntase , som producerer ATP i matrixen
  3. Specielle transportproteiner, der regulerer indgang og udgang af metabolitter fra matrixen
  4. Proteinimportmaskineriet
  5. Proteiner, der bruges til at smelte og splitte mitokondrier

Den indre membran indeholder mere end 151 forskellige polypeptider og har et meget højt vægtforhold mellem protein og phospholipid (mere end 3: 1, hvilket svarer til ca. 15 phospholipider for hvert 1 protein). Omkring 1/5 af de samlede proteiner i en mitokondrion er placeret i den indre membran. [11] Derudover er den indre membran rig på en usædvanlig fosfolipid, cardiolipin . Dette blev oprindeligt opdaget i kohjerter i 1942 og er typisk karakteristisk for mitokondrielle og bakterielle plasmamembraner. [20] Cardiolipin indeholder fire fedtsyrer i stedet for to, er ansvarlig for ionimpermeabiliteten af membranen og findes ellers kun i prokaryoter . [21]I modsætning til den ydre membran indeholder den indre membran ingen poriner og er uigennemtrængelig for alle molekyler. Næsten alle ioner og molekyler kræver derfor specielle membrantransportører, når de kommer ind i eller forlader matrixen. Proteiner transporteres ind i matrixen via translokasen af den indre membran (TIM) eller via Oxa1. [16] Derudover er der et membranpotentiale mellem intermembranrummet og matrixen, som dannes af enzymerne i åndedrætskæden.

Den indre membran omslutter matrixen, mitokondriernes indre væske. Den svarer til cytosolen af bakterier og indeholder mitokondrie-DNA (mtDNA), de enzymer af den citron- syre cyklus og egne mitochondriale ribosomer ( mitoribosomes ).

Konstruktion af den indre membran 

Cristae-typen (fra latin crista "kam") har adskillige fordybninger på den indre membran, cristae. Dette øger i høj grad overfladearealet på den indre membran, hvor kemiske reaktioner kan finde sted, og øger dets evne til at producere ATP. Den indre membran indeholder store proteinkomplekser i åndedrætskæden , som er ansvarlige for at generere energi. Den anden type mitokondrier kaldes tubuli-typen og findes for eksempel i steroidproducerende celler; hans indre membran danner rør. [21]

I tilfælde af rørformede fordybninger med perle-lignende runde buler taler man om sacculi-typen. I mitokondrier i en levercelle er arealet af den indre membran ca. fem gange større end den ydre membran. Dette forhold er variabelt, og mitokondrier fra celler med et øget behov for ATP, såsom muskelceller, indeholder endnu mere cristae. Cristae er dækket indvendigt med små runde legemer med en diameter på 8,5 nm, der er kendt som F1-partikler, elementære partikler eller ATP-syntasepartikler. Dette er hvor dannelsen af ATP finder sted i løbet af celle respiration . Indrykkets fordybninger eller folder er ikke utilsigtede og kan forringe deres kemiosmotiske funktion. [22]

Mitoplast 

Mitoplast er et udtryk for mitokondrion uden en ydre membran: en mitokondrion, hvis ydre membran er blevet fjernet (til undersøgelsesformål), så kun en intakt indre membran og dens indhold (matrix) er tilbage. [23]

Matri

Rummet lukket af den indre membran kaldes matrixen. Den indeholder ⅔ af alle proteiner i en mitokondrion. [11] Matrixen er vigtig i ATP-produktion, som finder sted ved hjælp af ATP-syntase. Matrixen indeholder en stærkt koncentreret blanding af hundreder af enzymer såvel som de specielle mitokondrielle ribosomer (mitoribosomer), tRNA og flere kopier af mitokondrie genom (mitogenom). Desuden er koncentrationen af mellemprodukter (mellemprodukter) af citrat cyklus af beta-oxidation er meget høj. Enzymernes hovedopgaver inkluderer oxidation af pyruvat og fedtsyrer såvel som citronsyrecyklus.[11]

Da mitokondrier har deres eget genetiske materiale, kan de selv producere RNA og proteiner ( transkription og translation ). Det blev vist, at 16,569 basepar koder i alt 37 gener i mitokondrie-DNA-sekvensen (mitogenome)  , heraf 22 tRNA, 2 rRNA og 13 er peptid- gener. [24] De 13 mitokondrie-peptider er integreret i den indre mitokondrie-membran sammen med proteiner, der er kodet i værtscellens genom og produceres af det og derefter introduceres.

De mitokondrielle ribosomer (mitoribosomer) adskiller sig fra de eukaryote ribosomer i cytosolen. Forskellene i forhold til bakterielle ribosomer er forholdsvis små, men de findes. Mitokondrie ribosomer hos mennesker er omkring 55S Svedberg enheder sammenlignet med 70S i bakterier og 80S i cytosoliske ribosomer. Selvom der er mitokondrie 70S ribosomer, men ikke hos pattedyr ( pattedyr ) inklusive mennesker. [25] [26] Intermembranrummet mellem de to membraner indeholder enzymer, der kan fosforylere nukleotider, mens de bruger ATP .

Mitokondrieassocieret ER-membran (MAM) 

Den mitokondrieassocierede ER-membran (MAM, engelsk mitokondrieassocieret ER-membran ) er et andet strukturelt element, dets afgørende rolle i cellulær fysiologi og homeostase anerkendes i stigende grad. Mens man engang troede, at det bare var en permanent urenhed fra tekniske vanskeligheder med fraktionering, er det nu blevet identificeret som en membranstruktur ved grænsefladen mellem mitokondrier og ER. [27] En fysisk kobling mellem disse to organeller var tidligere blevet undersøgt med elektronmikroskopi og for nylig med fluorescensmikroskopi . [27]Sådanne undersøgelser førte til den antagelse, at ER og mitokondrie kun er adskilt af et mellemrum på 10-25 nm, og begge holdes sammen af et proteinkompleks. [27] [28] [29]

Oprenset MAM fra subcellulære fraktioneringer har vist, at det ud over Ca2 + ionkanaler også er beriget med enzymer, der er involveret i phospholipidudvekslingen. [27] [29]Disse indikationer på en særlig rolle for MAM i reguleringen af fedtopbevaring og signaloverførsel er blevet bekræftet med signifikante implikationer for mitokondrie-associerede cellulære fænomener som beskrevet nedenfor. MAM gav ikke kun et indblik i de underliggende mekanistiske principper for fysiologiske processer som iboende apoptose og spredning af calciumsignaler, men det forfinet også vores syn på mitokondrier. Selvom de ofte ses som statiske og isolerede "cellekraftværker", understreger udviklingen af MAM, i hvilket omfang mitokondrier er blevet integreret i cellefysiologi med tæt fysisk og funktionel kobling til endomembransystemet.

Phospholipid transfer  

MAM er beriget med enzymer, der er involveret i lipidbiosyntese, såsom. B. Phosphatidylserinsyntase på ER-overfladen og Phosphatidylserinedecarboxylase på mitokondrieoverfladen. [30] [31] Da mitokondrier som dynamiske organeller konstant gennemgår opdeling og fusion, skal de forsynes med phospholipider på en konstant og tilstrækkelig reguleret måde til membranintegritet. [32] [33] Mitokondrier er imidlertid ikke kun et mål for phospholipider, men spiller også en rolle i udvekslingen mellem organeller af (mellemliggende) produkter fra de phospholipide biosyntetiske veje, ceramid- og kolesterolmetabolismen og glycosphingolipidanabolisme. [31] [33]

 

 

Model af ERMES-multiproteinkomplekset (gær)

Disse stoffers transportkapacitet er afhængig af MAM, som har vist sig at lette overførslen af lipidmellemprodukter mellem organeller. [30] I modsætning til standardvesikelmekanismen for lipidoverførsel er der indikationer på, at den rumlige nærhed af ER til den mitokondrie membran i MAM muliggør vending mellem modsatte lipid-dobbeltlag. [33] På trods af denne usædvanlige og tilsyneladende energisk ugunstige mekanisme kræver en sådan transport ikke ATP. [33] I stedet blev der vist en afhængighed af et multiproteinkompleks, ERMES ( engelsk ER-mitochondria mødestruktur), selvom det forbliver uklart, om dette kompleks direkte formidler lipidoverførsel, eller om det er nødvendigt at holde membranerne i tilstrækkelig nærhed til hinanden for at sænke energibarrieren til direkte lipid-vending. [33] [34]

MAM kunne også være en del af den sekretoriske mekanisme ud over sin rolle i intracellulær lipidudveksling. Især synes MAM at være en mellemstation mellem den grove ER og Golgi-apparatet i den metaboliske vej, der fører til lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL). [31] [35] MAM tjener således som et afgørende metabolisk og omladningspunkt i lipidmetabolisme.

Calcium-signalering 

ER's vigtige rolle i calciumsignalering blev anerkendt længe før mitokondriernes; dels fordi den lave affinitet af Ca2 + kanaler i den ydre membran fuldstændig modsiger det antagne ansvar for organellen for intracellulære Ca2 + strømme. [27] Tilstedeværelsen af MAM løser denne tilsyneladende modsætning: Den tætte rumlige forbindelse mellem de to organeller resulterer i Ca 2+ mikrodomæner ved kontaktpunkter, hvilket letter effektiv Ca 2+ overførsel fra ER til mitokondrier. [27] Transmissionen sker som reaktion på såkaldt "Ca 2+"-puffs ", genereret af spontan aggregering og aktivering af IP3R , en anerkendt ER-membran Ca 2+ kanal. [27] [28]

Perspektiv

MAM er afgørende for udveksling af information og metaboliske produkter i cellen, hvilket gør det muligt at netværke fysiologi af ER og mitokondrier. Der er ikke kun en strukturel, men også en funktionel kobling mellem de to, hvilket er afgørende for hele cellulærfysiologi og homeostase. MAM muliggør således et billede af mitokondrier, der afviger fra den traditionelle opfattelse af disse organeller som en statisk, isoleret enhed. I stedet understreges integrationen af mitokondrier i forskellige cellulære processer som resultatet af en endosymbiotisk proces.

Funktion 

  • Vigtige nedbrydningsveje: citronsyrecyklus , for dette pyruvat introduceres fra cytosolen i den mitokondrie matrix. Ved pyruvat dehydrogenase pyruvat er derefter til acetyl-CoA decarboxylering. En anden kilde til acetyl-CoA er nedbrydningen af fedtsyrer ( β-oxidation ), som finder sted i mitokondrier i dyreceller, men kun i glyoxysomer og peroxisomer i planteceller. [36] Til dette formål opnås acyl-CoA fra cytosolen via binding til carnitinpasseret gennem den indre mitokondriale membran og omdannet til acetyl-CoA. Acetyl-CoA anvendes i citronsyrecyklussen (også kendt som Krebs-cyklussen eller tricarboxylsyrecyklussen) til opnåelse af de fleste af reduktionsækvivalenterne (NADH + H + , FADH 2 ), som derefter omdannes til ATP i åndedrætskæden.
  • Åndedrætskæde : Ved hjælp af elektrontransportprocesser og berigelse af protoner opbygges en elektrokemisk gradient mellem det intermembrane rum og den mitokondrie matrix, som bruges til at producere ATP ved hjælp af ATP-syntase (se kemiosmotisk kobling ). De elektroner og protoner, der kræves for at opbygge gradienten, opnås fra de næringsstoffer (fx glukose ), der absorberes af organismen gennem oxidativ nedbrydning . Først og fremmest finder glykolyse sted i cytoplasmaet .
  • Apoptose (programmeret celledød)
  • Calcium opbevaring: Mitokondrier gribe ind i calcium homeostase af cellen gennem evnen til at absorbere calciumioner og senere frigive dem igen .
  • Syntese af jern-svovl klynger , som er nødvendige, blandt andet ved mange enzymer i den respiratoriske kæde . Denne funktion anses nu for at være den essentielle funktion af mitokondrier, dvs. H. som årsagen er næsten alle eukaryote celler afhængige af mitokondrier for at overleve. [37]
  • Individuelle trin fra urinstofcyklussen finder også sted i mitokondrier.

Oprindelse  

Ifølge den endosymbiotiske teori antages det, at mitokondrierne opstod fra en symbiose af aerobe bakterier (fra gruppen af α-proteobakterier , slægten Rickettsia ) med forfædrene til nutidens eukaryoter . Et alternativt forslag er optagelsen af en fakultativ anaerob bakterie ( symbiont ) af en metanogen arkæon ( vært ). [38]Indikationer på enhver form for endosymbiose er besiddelse af ens egen genetiske information (mtDNA, mitogenom eller – sjældnere – chondrioma), ens egen proteinsyntese – med sine egne ribosomer (mitoribosomer) og dens egne tRNA'er – og tilstedeværelsen af en indre membran der er klart forskellig fra strukturen af den ydre membran er forskellig, og som tjener syntesen af ATP fra ADP . Imidlertid er mitokondrierne så specialiserede, at de ikke er levedygtige alene. De er relativt tæt beslægtede med andre, mindre almindelige organeller , hydrogenosomerne . [39] Imidlertid mangler disse – ikke altid – deres eget DNA, ligesom de relaterede mitosomer gør .

Sammen med hydrogenosomerne og mitosomerne klassificeres mitokondrier derfor som " mitokondrie-relaterede organeller" ( engelske mitokondrie-relaterede organeller , MRO'er). Disse inkluderer også de anaerobe og DNA- fri organeller fra Henneguya salminicola (alias H. zschokkei , Myxozoa ) [40] [41] [42]

Næsten uden undtagelse har alle eukaryoter MRO'er, dvs. mitokondrier eller organeller af en af disse relaterede typer. En undtagelse er Monocercomonoides ( Excavata ). Det antages, at disse encellede organismer erhvervede et cytosolisk system gennem vandret genoverførsel for at tilvejebringe de jern-svovlklynger, der kræves til proteinsyntese. Derefter var deres mitokondrieorganeller overflødige i alle deres funktioner og gik tabt. [43]

En undersøgelse offentliggjort i efteråret 2020 baseret på omfattende genomanalyser antyder, at – selvom der endnu ikke er fundet primært amitokondrie eukaryoter – erhvervede eukaryoternes forfædre først deres komplekse genom med de tilknyttede strukturer og derefter mitokondrier (eller forløbere deraf). [44]

Genom 

 

 

Skematisk gengivelse af mitokondrie genomet

Mitokondrierne (næsten uden undtagelse) har deres eget genom ( chondrioma , også mitogenom), som ofte kopieres flere gange og er placeret i mitokondrie-matrixen. Genomet er normalt til stede i et enkelt cirkulært og dobbeltstrenget DNA (mtDNA) (se også plasmid ), som imidlertid kan være til stede i flere (ca. to til ti) kopier. [45] mtDNA har en uafhængig duplikationscyklus. Mitokondrier kaldes semiautonom; deres genom koder kun for en lille del af de proteiner, der kræves af mitokondrierne . Hos dyr består mitogenomet typisk af 37 gener med en længde på 16  kb(Basispar). Hos mennesker styrer de 37 mitokondrielle gener syntesen af 13 af de ca. 80 proteinunderenheder i åndedrætskæden, de resterende 800-1000 forskellige mitokondrieproteiner er kodet i det nukleare genom.

Genene af mtDNA'et, der ikke koder for proteiner, koder for rRNA'et og for alle krævede tRNA'er .

Ændringer i mitokondriegenomet bruges i forskning til at belyse slægter af arter og forskellige etniske grupper af mennesker, for eksempel ved Genographic-projektet .

 

 

Verdenskort over menneskelige migrationer Nordpolen vist i midten. Afrika, hvorfra migrationen startede, er nederst til højre. Migrationsmønstrene er baseret på studier af mitokondrie (matrilineal) DNA.

Multiplikation  

Mitokondrier er ikke nydannet, men opstår gennem vækst og spiring . De fleste af de mitokondrielle proteiner syntetiseres i cytosolen og transporteres derefter til mitokondrierne. Transporten af disse proteiner ind i mitokondrierne via den ydre membran af TOM-komplekset ( engelsk translokase af ydre mitokondrie membran ) og over den indre membran af TIM-komplekset (engl. Translocase af indre mitokondrie membran ) og inkluderer funktion af chaperoner , især Hsp70 . [46]

Reproduktionen af mitokondrierne er homolog og meget konserveret på tværs af alle typer eukaryoter . [47]

Omfanget og tidspunktet for multiplikation af mitokondrier afhænger af kravene. Under celledeling fordeles de fra modercellen til dattercellerne.

Brugte mitokondrier nedbrydes ved hjælp af det endoplasmatiske retikulum, Golgi-apparatet og lysosomerne .

Mitokondrier i komplekse kloroplaster 

Interessant er der komplekse kloroplaster (som ifølge den endosymbiotiske teori stammer fra en sekundær endosymbiose af en eukaryot med en alge celle – for eksempel en rød alge ) med deres egne mitokondrier. Nogle dinoflagellater såsom Kryptoperidinium og Durinskia (begge Peridiniaceae , også engelske dinotomer ) [48] har en kloroplast afledt af diatomer ( Heterokontophyta ). [49] [50] [51] Disse kloroplaster er omgivet af op til fem membraner,[49] afhængigt af om hele diatomendosymbionten ses som kloroplast eller kun den røde alge, den indeholder, tælles som kloroplast. Diatom-endosymbionten er reduceret relativt lidt – den bevarer stadig sin oprindelige mitokondrier [48] og har et endoplasmatisk retikulum, eukaryote ribosomer , en cellekerne og selvfølgelig de komplekse (sekundære) kloroplaster afledt af røde alger – praktisk talt en komplet celle [52 ] – alt inde i værten. [48]

De ocelloids af encellede dinoflagellater i familien Warnowiaceae (Warnowiiden) er også komplekse organeller, der består af plastider og mitokondrier.

Mulige forhold til aldring  

Mitokondrierne, som celleens kraftværker, kan have lækager i åndedrætskæden; dvs. med respirationsoxidation kan det komme til frigivelse af elektroner. Disse kan danne reaktive iltarter , som kan forårsage oxidativ stress , hvilket kan føre til en høj mutationshastighed for mitokondrie-DNA (mtDNA). [53] Disse hypotetiske sammenhænge mellem aldring og oxidativ stress er ikke nye og blev foreslået for over 50 år siden. [54] De er afhørt i nyere undersøgelser. [55]

Oxidativ stress kan føre til mitokondrie-DNA-mutationer, som kan forårsage enzymatiske abnormiteter, hvilket igen kan føre til yderligere oxidativ stress. En ond cirkel er mulig. Imidlertid har nylige målinger vist, at frekvensen af akkumulering af mutationer i mitokondrie-DNA [56] er 1 mutation pr. 7884 år (dvs. 10 −7 til 10 −9 pr. Base pr. År i betragtning af de yngste almindelige forfædre til mennesker og aber), og dette er sammenligneligt med mutationshastighederne for autosomalt DNA ( 10-8 baser pr. generation [57] ).

Forskellige ændringer kan forekomme under aldring af mitokondrier. Væv fra ældre patienter viser et fald i proteinenes enzymatiske aktivitet i luftvejskæden . [58] Imidlertid kan mutationer i mitokondrie-DNA kun findes i 0,2% af de meget gamle celler. [59] Det menes, at store deletioner i mitokondrie genomet fører til høje niveauer af oxidativ stress og neuronal død, hvilket udløser Parkinsons sygdom . [60]

Der er dog meget debat om, hvorvidt mitokondrieændringer er årsager til aldring eller bare egenskaber ved aldring. En repræsentativ undersøgelse af mus viste en forkortet levetid, men ingen stigning i reaktive iltarter på trods af stigende mitokondrie-DNA-mutationer. [61] Det skal dog bemærkes, at aldrende vildtype-mus ikke akkumulerer så mange mutationer i mitokondrie-DNA som tidligere antaget (og disse mutationer har en mindre effekt end forventet), [62] hvilket rejser tvivl om betydningen af mutationer i mitokondrie Få DNA til at arbejde for naturlig aldring. Således forbliver de nøjagtige forhold mellem mitokondrier, oxidativ stress og aldring uforklarlige.

 

 

  • Mitokondrie sygdom
  • Mitokondrie Eve
  • Hydrogenosom
  • Mitosom
  • Plastid , især kloroplaster og komplekse kloroplaster
  • Ocelloid
  • Den mitochondrie ( ˌ aɪ ə k ɒ ɪ ə n / , [1] plural mitochondrier ) er en dobbelt membran-bundne organel findes i de fleste eukaryote organismer. Nogle celler i nogle flercellede organismer mangler mitokondrier (for eksempel modne røde blodlegemer fra pattedyr ). Et antal encellede organismer, såsom mikrosporidier , parabasalider og diplomonader, har reduceret eller omdannet deres mitokondrier til andre strukturer . [2] Hidtil vides kun en eukaryot , Monocercomonoides , at have mistet sin mitokondria fuldstændigt, [3] og en multicellulær organisme, Henneguya salminicola , vides at have bevaret mitokondrionrelaterede organeller i forbindelse med et fuldstændigt tab af deres mitokondrie genom. [3] [4] [5]

    Mitokondrier genererer det meste af cellens forsyning af adenosintrifosfat (ATP), der bruges som en kilde til kemisk energi . [6] En mitokondrie kaldes således cellens kraftcenter . [7]

    Mitokondrier er almindeligt mellem 0,75 og 3  μm ² i område [8], men varierer betydeligt i størrelse og struktur. Medmindre de er specifikt plettet , er de ikke synlige. Ud over at levere cellulær energi er mitokondrier involveret i andre opgaver, såsom signalering , cellulær differentiering og celledød samt opretholdelse af kontrol med cellecyklus og cellevækst . [9] Mitokondriebiogenese koordineres igen temporalt med disse cellulære processer. [10] [11] Mitokondrier er blevet impliceret i flere menneskelige sygdomme og tilstande, såsommitokondrielidelser , [12] hjertedysfunktion , [13] hjertesvigt [14] og autisme . [15]

    Antallet af mitokondrier i en celle kan variere meget efter organisme , væv og celletype. En moden rød blodlegeme har ingen mitokondrier, [16] mens en levercelle kan have mere end 2000. [17] [18] Mitokondrierne består af rum, der udfører specialiserede funktioner. Disse rum eller regioner indbefatter den ydre membran, intermembranrum , indre membran , cristae og matrix .

    Selvom det meste af en celles DNA er indeholdt i cellekernen , har mitokondrierne sit eget genom ("mitogenom"), der i det væsentlige ligner bakterielle genomer . [19] Mitokondrieproteiner (proteiner transkriberet fra mitokondrie-DNA ) varierer afhængigt af vævet og arten. Hos mennesker har 615 forskellige typer af proteiner blevet identificeret fra kardiale mitokondrier, [20] henviser i rotter , 940 proteiner er blevet rapporteret. [21] Den mitokondriske proteom menes at være dynamisk reguleret. [22]

    Struktur 

     

     

    Forenklet struktur af en mitokondrion.

    Mitokondrier kan have en række forskellige former. [23] En mitokondrion indeholder ydre og indre membraner sammensat af phospholipid-dobbeltlag og proteiner . [17] De to membraner har forskellige egenskaber. På grund af denne dobbeltmembranerede organisation er der fem forskellige dele til en mitokondrion:

    1. den ydre mitokondrie membran,
    2. mellemrummet (rummet mellem de ydre og indre membraner),
    3. den indre mitokondrie membran,
    4. den cristae rum (dannet af infoldings af den indre membran), og
    5. den matrix (mellemrum i den indre membran).

    Mitokondrier fjernet fra deres ydre membran kaldes mitoplaster .

    Ydermembran 

    Den ydre mitokondrielle membran , som omslutter hele organellen, er 60 til 75 Ångstrøm (Å) tyk. Det har et protein-til-phospholipid-forhold svarende til cellemembranens (ca. 1: 1 efter vægt). Den indeholder et stort antal integrerede membranproteiner kaldet poriner . Et stort menneskehandelprotein er den poredannende spændingsafhængige anionkanal (VDAC). Den VDAC er den primære transportør af nukleotider , ioner og metabolitter mellem cytosolen og intermembrane rum. [24] [25] Det er dannet som enbetatønde, der spænder over den ydre membran, svarende til den i den gramnegative bakteriemembran . [26] Større proteiner kan komme ind i mitochondriet hvis en signalering sekvens i deres N-terminus binder til et stort multisubunit protein kaldet translocase i den ydre membran , som derpå aktivt bevæger dem over membranen. [27] Mitokondrie- pro-proteiner importeres gennem specialiserede translokationskomplekser.

    The outer membrane also contains enzymes involved in such diverse activities as the elongation of fatty acidsoxidation of epinephrine, and the degradation of tryptophan. These enzymes include monoamine oxidaserotenone-insensitive NADH-cytochrome c-reductase, kynurenine hydroxylase and fatty acid Co-A ligase. Disruption of the outer membrane permits proteins in the intermembrane space to leak into the cytosol, leading to cell death.[28] The mitochondrial outer membrane can associate with the endoplasmic reticulum (ER) membrane, in a structure called MAM (mitochondria-associated ER-membrane). This is important in the ER-mitochondria calcium signaling and is involved in the transfer of lipids between the ER and mitochondria.[29] Outside the outer membrane there are small (diameter: 60Å) particles named sub-units of Parson.

    Intermembrane space

    The mitochondrial intermembrane space is the space between the outer membrane and the inner membrane. It is also known as perimitochondrial space. Because the outer membrane is freely permeable to small molecules, the concentrations of small molecules, such as ions and sugars, in the intermembrane space is the same as in the cytosol.[17] However, large proteins must have a specific signaling sequence to be transported across the outer membrane, so the protein composition of this space is different from the protein composition of the cytosol. One protein that is localized to the intermembrane space in this way is cytochrome c.[28]

    Inner membrane

    The inner mitochondrial membrane contains proteins with three types of functions:[17]

    1. Those that perform the electron transport chain redox reactions
    2. ATP synthase, which generates ATP in the matrix
    3. Specific transport proteins that regulate metabolite passage into and out of the mitochondrial matrix

    It contains more than 151 different polypeptides, and has a very high protein-to-phospholipid ratio (more than 3:1 by weight, which is about 1 protein for 15 phospholipids). The inner membrane is home to around 1/5 of the total protein in a mitochondrion.[30] Additionally, the inner membrane is rich in an unusual phospholipid, cardiolipin. This phospholipid was originally discovered in cow hearts in 1942, and is usually characteristic of mitochondrial and bacterial plasma membranes.[31] Cardiolipin contains four fatty acids rather than two, and may help to make the inner membrane impermeable.[17] Unlike the outer membrane, the inner membrane does not contain porins, and is highly impermeable to all molecules. Almost all ions and molecules require special membrane transporters to enter or exit the matrix. Proteins are ferried into the matrix via the translocase of the inner membrane (TIM) complex or via OXA1L.[27] In addition, there is a membrane potential across the inner membrane, formed by the action of the enzymes of the electron transport chain. Inner membrane fusion is mediated by the inner membrane protein OPA1.[32]

    Cristae

     

     

    Cross-sectional image of cristae in a rat liver mitochondrion to demonstrate the likely 3D structure and relationship to the inner membrane

    Den indre mitokondriemembran er opdelt i adskillige folder kaldet cristae , som udvider overfladen af den indre mitokondriemembran og forbedrer dens evne til at producere ATP. For typiske levermitokondrier er arealet af den indre membran ca. fem gange så stort som den ydre membran. Dette forhold er variabelt, og mitokondrier fra celler, der har større efterspørgsel efter ATP, såsom muskelceller, indeholder endnu mere cristae. Mitokondrier inden for den samme celle kan have væsentligt forskellig crista-densitet, hvor de der kræves for at producere mere energi har meget mere crista-membranoverflade. [33] Disse folder er besat med små runde legemer kendt som 1- partikler eller oxysomer. [34]

    Matrix 

    Matrixen er det rum, der er lukket af den indre membran. Den indeholder ca. 2/3 af de samlede proteiner i en mitokondrion. [17] Matrixen er vigtig i produktionen af ATP ved hjælp af ATP-syntasen indeholdt i den indre membran. Matrixen indeholder en stærkt koncentreret blanding af hundreder af enzymer, specielle mitokondrie ribosomer , tRNA og flere kopier af mitokondrie DNA genomet . Af enzymerne omfatter de vigtigste funktioner oxidation af pyruvat og fedtsyrer og citronsyrecyklus . [17] DNA-molekylerne pakkes i nukleoider af proteiner, hvoraf den ene er TFAM .[35]

    Funktion 

    De mest fremtrædende roller for mitokondrier er at producere celleens energivaluta, ATP (dvs. fosforylering af ADP ), gennem respiration og at regulere cellulær metabolisme . [18] Det centrale sæt reaktioner involveret i ATP-produktion er kollektivt kendt som citronsyrecyklus eller Krebs- cyklus. Imidlertid har mitokondrion mange andre funktioner ud over produktionen af ATP.

    Energikonvertering 

    En dominerende rolle for mitokondrierne er produktionen af ATP , hvilket afspejles i det store antal proteiner i den indre membran til denne opgave. Dette gøres ved at oxidere de vigtigste produkter af glukose : pyruvat og NADH , der produceres i cytosolen. [18] Denne type cellulær respiration , kendt som aerob respiration , er afhængig af tilstedeværelsen af ilt , som giver det meste af frigivet energi. [36] Når ilt er begrænset, metaboliseres de glykolytiske produkter ved anaerob fermentering , en proces der er uafhængig af mitokondrierne. [18]Produktionen af ATP fra glucose og ilt har et ca. 13 gange højere udbytte under aerob respiration sammenlignet med gæring. [37] Plantemitokondrier kan også producere en begrænset mængde ATP uden ilt ved hjælp af det alternative substrat nitrit . [38] ATP krydser ud gennem den indre membran ved hjælp af et specifikt protein og over den ydre membran via poriner . ADP vender tilbage via den samme rute.

    Pyruvat og citronsyrecyklus 

    Pyruvate molecules produced by glycolysis are actively transported across the inner mitochondrial membrane, and into the matrix where they can either be oxidized and combined with coenzyme A to form CO2acetyl-CoA, and NADH,[18] or they can be carboxylated (by pyruvate carboxylase) to form oxaloacetate. This latter reaction "fills up" the amount of oxaloacetate in the citric acid cycle and is therefore an anaplerotic reaction, increasing the cycle's capacity to metabolize acetyl-CoA when the tissue's energy needs (e.g., in muscle) are suddenly increased by activity.[39]

    In the citric acid cycle, all the intermediates (e.g. citrateiso-citratealpha-ketoglutarate, succinate, fumaratemalate and oxaloacetate) are regenerated during each turn of the cycle. Adding more of any of these intermediates to the mitochondrion therefore means that the additional amount is retained within the cycle, increasing all the other intermediates as one is converted into the other. Hence, the addition of any one of them to the cycle has an anaplerotic effect, and its removal has a cataplerotic effect. These anaplerotic and cataplerotic reactions will, during the course of the cycle, increase or decrease the amount of oxaloacetate available to combine with acetyl-CoA to form citric acid. This in turn increases or decreases the rate of ATP production by the mitochondrion, and thus the availability of ATP to the cell.[39]

    Acetyl-CoA, on the other hand, derived from pyruvate oxidation, or from the beta-oxidation of fatty acids, is the only fuel to enter the citric acid cycle. With each turn of the cycle one molecule of acetyl-CoA is consumed for every molecule of oxaloacetate present in the mitochondrial matrix, and is never regenerated. It is the oxidation of the acetate portion of acetyl-CoA that produces CO2 and water, with the energy thus released captured in the form of ATP.[39]

    I leveren er carboxylering af cytosolisk pyruvat til intramitokondrieoxaloacetat et tidligt trin i den glukoneogene vej, der omdanner lactat og de-amineret alanin til glucose, [18] [39] under påvirkning af høje niveauer af glucagon og / eller adrenalin i blodet. [39]Her har tilsætningen af oxaloacetat til mitochondrion ikke en netto anaplerotisk virkning, da et andet citronsyrecyklismellemprodukt (malat) straks fjernes fra mitochondrion for at omdannes til cytosolisk oxaloacetat, som i sidste ende omdannes til glucose, i en proces, der er næsten det modsatte af glykolyse . [39]

    Enzymerne i citronsyrecyklussen er placeret i den mitokondrielle matrix med undtagelse af succinatdehydrogenase , som er bundet til den indre mitokondrie-membran som en del af kompleks II. [40] Den citronsyre cyklus oxiderer acetyl-CoA til carbondioxid, og i den proces, producerer reducerede cofaktorer (tre molekyler NADH og et molekyle FADH 2 ), som er en kilde til elektroner til elektrontransportkæden , og et molekyle af GTP (der let konverteres til en ATP). [18]

    NADH og FADH 2 : elektrontransportkæden 

     

     

    Elektron transportkæde i mitokondrie intermembran rummet

    De elektroner fra NADH og FADH 2 overføres til oxygen (O 2 ), en energi-rig molekyle, [36] og brint (protoner) i flere trin via elektrontransportkæden. NADH og FADH 2 molekyler produceres i matrixen via citronsyrecyklen men fremstilles også i cytoplasmaet ved glycolyse . Reduktionsækvivalenter fra cytoplasmaet kan importeres via malat-aspartat-shuttle- systemet af antiporterproteiner eller føde ind i elektrontransportkæden ved hjælp af en glycerolfosfat-shuttle . [18] Proteinkomplekser i den indre membran (NADH dehydrogenase (ubiquinon) , cytochrom c reduktase og cytochrom c oxidase ) udfører overførslen, og den inkrementelle frigivelse af energi bruges til at pumpe protoner (H + ) ind i mellemrummet. Denne proces er effektiv, men en lille procentdel af elektroner kan for tidligt reducere ilt og danne reaktive iltarter såsom superoxid . [18] Dette kan forårsage oxidativ stress i mitokondrier og kan bidrage til faldet i mitokondriefunktion forbundet med aldringsprocessen. [41]

    As the proton concentration increases in the intermembrane space, a strong electrochemical gradient is established across the inner membrane. The protons can return to the matrix through the ATP synthase complex, and their potential energy is used to synthesize ATP from ADP and inorganic phosphate (Pi).[18] This process is called chemiosmosis, and was first described by Peter Mitchell,[42][43] who was awarded the 1978 Nobel Prize in Chemistry for his work. Later, part of the 1997 Nobel Prize in Chemistry was awarded to Paul D. Boyer and John E. Walker for their clarification of the working mechanism of ATP synthase.[44]

    Heat production

    Under certain conditions, protons can re-enter the mitochondrial matrix without contributing to ATP synthesis. This process is known as proton leak or mitochondrial uncoupling and is due to the facilitated diffusion of protons into the matrix. The process results in the unharnessed potential energy of the proton electrochemical gradient being released as heat.[18] The process is mediated by a proton channel called thermogenin, or UCP1.[45] Thermogenin is primarily found in brown adipose tissue, or brown fat, and is responsible for non-shivering thermogenesis. Brown adipose tissue is found in mammals, and is at its highest levels in early life and in hibernating animals. In humans, brown adipose tissue is present at birth and decreases with age.[45]

    Storage of calcium ions

     

     

    Transmission electron micrograph of a chondrocyte, stained for calcium, showing its nucleus (N) and mitochondria (M).

    Koncentrationerne af frit calcium i cellen kan regulere en række reaktioner og er vigtige for signaltransduktion i cellen. Mitokondrier kan kortvarigt opbevare calcium , en medvirkende proces til cellens homeostase af calcium. [46] [47] Deres evne til hurtigt at optage calcium til senere frigivelse gør dem til gode "cytosoliske buffere" for calcium. [48] [49] [50] Det endoplasmatiske retikulum (ER) er det mest betydningsfulde oplagringssted for calcium, [51] og der er et signifikant samspil mellem mitokondrion og ER med hensyn til calcium. [52] Calcium optages i matrixen afmitokondrie calcium uniporter på den indre mitokondrie membran . [53] Det er primært drevet af mitokondrie- membranpotentialet . [47] Frigivelse af dette calcium tilbage i cellens indre kan ske via et natrium-calcium-udvekslingsprotein eller via "calcium-induceret-calcium-frigivelses" -veje. [53] Dette kan starte calciumspidser eller calciumbølger med store ændringer i membranpotentialet . Disse kan aktivere en række andre messenger-systemproteiner , der kan koordinere processer såsom frigivelse af neurotransmitter i nerveceller og frigivelse af hormoner i endokrine celler. [54]

    Ca 2+ tilstrømning til den mitokondrie matrix er for nylig blevet impliceret som en mekanisme til at regulere respiratorisk bioenergetik ved at tillade det elektrokemiske potentiale over membranen at "pulsere" kortvarigt fra ΔΨ-domineret til pH-domineret, hvilket letter en reduktion af oxidativ stress . [55] I neuroner virker samtidig stigninger i cytosolisk og mitokondrie calcium til at synkronisere neuronal aktivitet med mitokondrie energimetabolisme. Mitokondrie-matrixcalciumniveauer kan nå de mange mikromolære niveauer, hvilket er nødvendigt for aktivering af isocitratdehydrogenase , et af de vigtigste regulerende enzymer i Krebs-cyklussen . [56]

    Regulering af cellulær spredning 

    Forholdet mellem cellulær spredning og mitokondrier er blevet undersøgt. Tumorceller kræver rigelig ATP til at syntetisere bioaktive forbindelser såsom lipider , proteiner og nukleotider til hurtig proliferation. [57] Størstedelen af ATP i tumorceller genereres via den oxidative phosphoryleringsvej (OxPhos). [58] Interferens med OxPhos forårsager cellecyklusstop, hvilket tyder på, at mitokondrier spiller en rolle i celleproliferation. [58] Mitokondrie ATP-produktion er også afgørende for celledeling og differentiering i infektion [59]ud over basale funktioner i cellen, herunder regulering af cellevolumen, koncentration af opløst stof og cellulær arkitektur. [60] [61] [62] ATP-niveauer adskiller sig på forskellige stadier af cellecyklussen, hvilket tyder på, at der er et forhold mellem overfladen af ATP og cellens evne til at gå ind i en ny cellecyklus. [63] ATP's rolle i celleens grundlæggende funktioner gør cellecyklussen følsom over for ændringer i tilgængeligheden af mitokondrie-afledt ATP. [63] Variationen i ATP-niveauer på forskellige stadier af cellecyklussen understøtter hypotesen om, at mitokondrier spiller en vigtig rolle i cellecyklusregulering. [63]Selvom de specifikke mekanismer mellem mitokondrier og cellecyklusregulering ikke er godt forstået, har undersøgelser vist, at cellecykluskontrolpunkter med lav energi overvåger energikapaciteten, inden de begår en ny runde af celledeling. [9]

    Yderligere funktioner 

    Mitokondrier spiller en central rolle i mange andre metaboliske opgaver, såsom:

    • Signalering gennem mitokondrie- reaktive iltarter [64]
    • Regulering af membranpotentialet [18]
    • Apoptose- programmeret celledød [65]
    • Calciumsignalering (inklusive calcium-fremkaldt apoptose) [66]
    • Regulering af cellulær metabolisme [9]
    • Certain heme synthesis reactions[67] (see also: porphyrin)
    • Steroid synthesis.[48]
    • Hormonal signaling [68] Mitochondria are sensitive and responsive to hormones, in part by the action of mitochondrial estrogen receptors (mtERs). These receptors have been found in various tissues and cell types, including brain [69] and heart [70]
    • Immune signaling [71]
    • Neuronal mitochondria also contribute to cellular quality control by reporting neuronal status towards microglia through specialised somatic-junctions.[72]

    Some mitochondrial functions are performed only in specific types of cells. For example, mitochondria in liver cells contain enzymes that allow them to detoxify ammonia, a waste product of protein metabolism. A mutation in the genes regulating any of these functions can result in mitochondrial diseases.

    Organization and distribution

     

     

    Typical mitochondrial network (green) in two human cells (HeLa cells)

    Mitochondria (and related structures) are found in all eukaryotes (except two—the Oxymonad Monocercomonoides and Henneguya salminicola).[3][4][5][73] Although commonly depicted as bean-like structures they form a highly dynamic network in the majority of cells where they constantly undergo fission and fusion. The population of all the mitochondria of a given cell constitutes the chondriome.[74] Mitochondria vary in number and location according to cell type. A single mitochondrion is often found in unicellular organisms, while human liver cells have about 1000–2000 mitochondria per cell, making up 1/5 of the cell volume.[17] The mitochondrial content of otherwise similar cells can vary substantially in size and membrane potential,[75] with differences arising from sources including uneven partitioning at cell divisions, leading to extrinsic differences in ATP levels and downstream cellular processes.[76] The mitochondria can be found nestled between myofibrils of muscle or wrapped around the sperm flagellum.[17] Often, they form a complex 3D branching network inside the cell with the cytoskeleton. The association with the cytoskeleton determines mitochondrial shape, which can affect the function as well:[77] different structures of the mitochondrial network may afford the population a variety of physical, chemical, and signalling advantages or disadvantages.[78] Mitochondria in cells are always distributed along microtubules and the distribution of these organelles is also correlated with the endoplasmic reticulum.[79] Recent evidence suggests that vimentin, one of the components of the cytoskeleton, is also critical to the association with the cytoskeleton.[80]

    Mitochondria-associated ER membrane (MAM)

    The mitochondria-associated ER membrane (MAM) is another structural element that is increasingly recognized for its critical role in cellular physiology and homeostasis. Once considered a technical snag in cell fractionation techniques, the alleged ER vesicle contaminants that invariably appeared in the mitochondrial fraction have been re-identified as membranous structures derived from the MAM—the interface between mitochondria and the ER.[81] Physical coupling between these two organelles had previously been observed in electron micrographs and has more recently been probed with fluorescence microscopy.[81] Such studies estimate that at the MAM, which may comprise up to 20% of the mitochondrial outer membrane, the ER and mitochondria are separated by a mere 10–25 nm and held together by protein tethering complexes.[81][29][82]

    Purified MAM from subcellular fractionation is enriched in enzymes involved in phospholipid exchange, in addition to channels associated with Ca2+ signaling.[81][82] These hints of a prominent role for the MAM in the regulation of cellular lipid stores and signal transduction have been borne out, with significant implications for mitochondrial-associated cellular phenomena, as discussed below. Not only has the MAM provided insight into the mechanistic basis underlying such physiological processes as intrinsic apoptosis and the propagation of calcium signaling, but it also favors a more refined view of the mitochondria. Though often seen as static, isolated 'powerhouses' hijacked for cellular metabolism through an ancient endosymbiotic event, the evolution of the MAM underscores the extent to which mitochondria have been integrated into overall cellular physiology, with intimate physical and functional coupling to the endomembrane system.

    Phospholipid transfer

    The MAM is enriched in enzymes involved in lipid biosynthesis, such as phosphatidylserine synthase on the ER face and phosphatidylserine decarboxylase on the mitochondrial face.[83][84] Because mitochondria are dynamic organelles constantly undergoing fission and fusion events, they require a constant and well-regulated supply of phospholipids for membrane integrity.[85][86] But mitochondria are not only a destination for the phospholipids they finish synthesis of; rather, this organelle also plays a role in inter-organelle trafficking of the intermediates and products of phospholipid biosynthetic pathways, ceramide and cholesterol metabolism, and glycosphingolipid anabolism.[84][86]

    Such trafficking capacity depends on the MAM, which has been shown to facilitate transfer of lipid intermediates between organelles.[83] In contrast to the standard vesicular mechanism of lipid transfer, evidence indicates that the physical proximity of the ER and mitochondrial membranes at the MAM allows for lipid flipping between opposed bilayers.[86] Despite this unusual and seemingly energetically unfavorable mechanism, such transport does not require ATP.[86] Instead, in yeast, it has been shown to be dependent on a multiprotein tethering structure termed the ER-mitochondria encounter structure, or ERMES, although it remains unclear whether this structure directly mediates lipid transfer or is required to keep the membranes in sufficiently close proximity to lower the energy barrier for lipid flipping.[86][87]

    The MAM may also be part of the secretory pathway, in addition to its role in intracellular lipid trafficking. In particular, the MAM appears to be an intermediate destination between the rough ER and the Golgi in the pathway that leads to very-low-density lipoprotein, or VLDL, assembly and secretion.[84][88] The MAM thus serves as a critical metabolic and trafficking hub in lipid metabolism.

    Calcium signaling

    En kritisk rolle for ER i calciumsignalering blev anerkendt, før en sådan rolle for mitokondrierne blev bredt accepteret, dels fordi den lave affinitet af Ca 2+ kanaler lokaliseret til den ydre mitokondrie membran syntes at modsige denne organelle påståede lydhørhed over for ændringer i intracellulær Ca 2+ flux. [81] [51] Men tilstedeværelsen af MAM løser denne tilsyneladende modsætning: den tætte fysiske sammenhæng mellem de to organeller resulterer i Ca 2+ mikrodomæner ved kontaktpunkter, der letter effektiv Ca 2+ transmission fra ER til mitokondrier. [81] Transmission sker som reaktion på såkaldt "Ca 2+puffs "genereret ved spontan klyngedannelse og aktivering af IP3R , en kanonisk ER-membran Ca 2+ kanal. [81] [29]

    Disse pustes skæbne – især uanset om de forbliver begrænset til isolerede lokaliteter eller integreret i Ca 2+ -bølger til formering i hele cellen – bestemmes i vid udstrækning af MAM-dynamik. Selvom genoptagelse af Ca 2+ fra ER (samtidig med udgivelsen) modulerer intensiteten af sug, således isolerende mitokondrier til en vis grad fra høj Ca 2+ eksponering, MAM ofte tjener som en firewall, der i det væsentlige buffere Ca 2 + pust ved at fungere som en vask, i hvilken frie ioner frigivet i cytosolen kan trækkes. [81] [89] [90] Denne Ca 2+ tunneling forekommer gennem Ca2 + receptoren VDAC1 med lav affinitet, som for nylig har vist sig at være fysisk bundet til IP3R-klynger på ER-membranen og beriget ved MAM. [81] [29] [91] Mitokondriers evne til at fungere som en Ca 2+ vask er et resultat af den elektrokemiske gradient, der genereres under oxidativ fosforylering, hvilket gør tunneling af kationen til en exergonisk proces. [91] Normal, mild calciumtilstrømning fra cytosol til den mitokondrie matrix forårsager forbigående depolarisering, der korrigeres ved at pumpe protoner ud.

    Men transmission af Ca2 + er ikke ensrettet; snarere er det en tovejs gade. [51] Egenskaberne af Ca 2+ pumpen SERCA og kanalen IP3R til stede på ER-membranen letter feedback-regulering koordineret af MAM-funktionen. Især frigørelse af Ca2 + ved MAM muliggør spatio-temporal mønster af Ca2 + signalering, fordi Ca2 + ændrer IP3R-aktivitet på en bifasisk måde. [81] SERCA påvirkes ligeledes af mitokondrie-feedback: optagelse af Ca2 + af MAM stimulerer ATP-produktion, hvilket giver energi, der gør det muligt for SERCA at genindlæse ER med Ca2 +til fortsat Ca 2+ udstrømning ved MAM. [89] [91] Således er MAM ikke en passiv buffer for Ca2 + puffs; snarere hjælper det med at modulere yderligere Ca 2+ signalering gennem feedback-sløjfer, der påvirker ER-dynamikken.

    Regulering af ER-frigivelse af Ca2 + ved MAM er især kritisk, fordi kun et bestemt vindue af Ca2 + -optagelse opretholder mitokondrierne og følgelig cellen ved homeostase. Tilstrækkelig intraorganel Ca2 + signalering er påkrævet for at stimulere stofskifte ved at aktivere dehydrogenase-enzymer, der er kritiske for flux gennem citronsyrecyklussen. [92] [93] Når først Ca2 + -signalering i mitokondrierne passerer en bestemt tærskel, stimulerer den imidlertid den iboende vej for apoptose delvis ved at kollapse det mitokondriale membranpotentiale, der kræves til stofskifte. [81]Undersøgelser, der undersøger rollen som pro- og anti-apoptotiske faktorer, understøtter denne model; for eksempel har den anti-apoptotiske faktor Bcl-2 vist sig at interagere med IP3R'er for at reducere Ca2 + fyldning af ER, hvilket fører til reduceret udstrømning ved MAM og forhindrer kollaps af mitokondriemembranens potentielle post-apoptotiske stimuli. [81] I betragtning af behovet for en sådan fin regulering af Ca2 + signalering er det måske ikke overraskende, at dysreguleret mitokondrie Ca2 + er blevet impliceret i flere neurodegenerative sygdomme, mens kataloget over tumorundertrykkere inkluderer et par få, der er beriget med MAM. [91]

    Molekylært grundlag for tethering 

    Recent advances in the identification of the tethers between the mitochondrial and ER membranes suggest that the scaffolding function of the molecular elements involved is secondary to other, non-structural functions. In yeast, ERMES, a multiprotein complex of interacting ER- and mitochondrial-resident membrane proteins, is required for lipid transfer at the MAM and exemplifies this principle. One of its components, for example, is also a constituent of the protein complex required for insertion of transmembrane beta-barrel proteins into the lipid bilayer.[86] However, a homologue of the ERMES complex has not yet been identified in mammalian cells. Other proteins implicated in scaffolding likewise have functions independent of structural tethering at the MAM; for example, ER-resident and mitochondrial-resident mitofusins form heterocomplexes that regulate the number of inter-organelle contact sites, although mitofusins were first identified for their role in fission and fusion events between individual mitochondria.[81] Glucose-related protein 75 (grp75) is another dual-function protein. In addition to the matrix pool of grp75, a portion serves as a chaperone that physically links the mitochondrial and ER Ca2+ channels VDAC and IP3R for efficient Ca2+ transmission at the MAM.[81][29] Another potential tether is Sigma-1R, a non-opioid receptor whose stabilization of ER-resident IP3R may preserve communication at the MAM during the metabolic stress response.[94][95]

    ERMES-tethering-kompleks.

     

     

    Model of the yeast multimeric tethering complex, ERMES

    Perspective

    The MAM is a critical signaling, metabolic, and trafficking hub in the cell that allows for the integration of ER and mitochondrial physiology. Coupling between these organelles is not simply structural but functional as well and critical for overall cellular physiology and homeostasis. The MAM thus offers a perspective on mitochondria that diverges from the traditional view of this organelle as a static, isolated unit appropriated for its metabolic capacity by the cell.[96] Instead, this mitochondrial-ER interface emphasizes the integration of the mitochondria, the product of an endosymbiotic event, into diverse cellular processes. Recently it has also been shown, that mitochondria and MAM-s in neurons are anchored to specialised intercellular communication sites (so called somatic-junctions). Microglial processes monitor and protect neuronal functions at these sites, and MAM-s are supposed to have an important role in this type of cellular quality-control.[72]

    Origin and evolution

    There are two hypotheses about the origin of mitochondria: endosymbiotic and autogenous. The endosymbiotic hypothesis suggests that mitochondria were originally prokaryotic cells, capable of implementing oxidative mechanisms that were not possible for eukaryotic cells; they became endosymbionts living inside the eukaryote.[97] In the autogenous hypothesis, mitochondria were born by splitting off a portion of DNA from the nucleus of the eukaryotic cell at the time of divergence with the prokaryotes; this DNA portion would have been enclosed by membranes, which could not be crossed by proteins. Since mitochondria have many features in common with bacteria, the endosymbiotic hypothesis is more widely accepted.[97][98]

    mitochondrion contains DNA, which is organized as several copies of a single, usually circular chromosome. This mitochondrial chromosome contains genes for redox proteins, such as those of the respiratory chain. The CoRR hypothesis proposes that this co-location is required for redox regulation. The mitochondrial genome codes for some RNAs of ribosomes, and the 22 tRNAs necessary for the translation of mRNAs into protein. The circular structure is also found in prokaryotes. The proto-mitochondrion was probably closely related to Rickettsia.[99][100] However, the exact relationship of the ancestor of mitochondria to the alphaproteobacteria and whether the mitochondrion was formed at the same time or after the nucleus, remains controversial.[101] For example, it has been suggested that the SAR11 clade of bacteria shares a relatively recent common ancestor with the mitochondria,[102] while phylogenomic analyses indicate that mitochondria evolved from a proteobacteria lineage that is closely related to or a member of alphaproteobacteria.[103][104]

    Schematic ribosomal RNA phylogeny of Alphaproteobacteria
      Magnetococcidae  

      Magnetococcus marinus

      Caulobacteridae  

      RhodospirillalesSphingomonadales,
      RhodobacteraceaeRhizobialesetc.

      Holosporales

      Rickettsidae  
      Pelagibacterales  
      Pelagibacteraceae  

      Pelagibacter

      Subgroups Ib, II, IIIa, IIIb, IV and V

      Rickettsiales  

      Proto-mitochondria

      Anaplasmataceae  

      Ehrlichia

      Anaplasma

      Wolbachia

      Neorickettsia

      Midichloriaceae  

      Midichloria

      Rickettsiaceae  

      Rickettsia

      Orientia

    The cladogram of Rickettsidae has been inferred by Ferla et al. [105] from the comparison of 16S + 23S ribosomal RNA sequences.

    The ribosomes coded for by the mitochondrial DNA are similar to those from bacteria in size and structure.[106] They closely resemble the bacterial 70S ribosome and not the 80S cytoplasmic ribosomes, which are coded for by nuclear DNA.

    The endosymbiotic relationship of mitochondria with their host cells was popularized by Lynn Margulis.[107] The endosymbiotic hypothesis suggests that mitochondria descended from bacteria that somehow survived endocytosis by another cell, and became incorporated into the cytoplasm. The ability of these bacteria to conduct respiration in host cells that had relied on glycolysis and fermentation would have provided a considerable evolutionary advantage. This symbiotic relationship probably developed 1.7 to 2 billion years ago.[108][109] A few groups of unicellular eukaryotes have only vestigial mitochondria or derived structures: the microsporidiansmetamonads, and archamoebae.[110] These groups appear as the most primitive eukaryotes on phylogenetic trees constructed using rRNA information, which once suggested that they appeared before the origin of mitochondria. However, this is now known to be an artifact of long-branch attraction—they are derived groups and retain genes or organelles derived from mitochondria (e. g., mitosomes and hydrogenosomes).[2]Hydrogenosomer, mitosomer og beslægtede organeller, som de findes i nogle loricifera (f.eks. Spinoloricus ) [111] [112] og myxozoa (f.eks. Henneguya zschokkei ) klassificeres sammen som MRO'er, mitokondrionrelaterede organeller. [113] [114]

    Monocercomonoides ser ud til at have mistet deres mitokondrier fuldstændigt, og i det mindste nogle af de mitokondriefunktioner synes at udføres af cytoplasmatiske proteiner nu [115]

    Genom 

     

     

    Det cirkulære humane mitochondriale genom på 16.569 bp, der koder for 37 gener, dvs. 28 på H-streng og 9 på L-streng.

    Mitochondria contain their own genome. The human mitochondrial genome is a circular DNA molecule of about 16 kilobases.[116] It encodes 37 genes: 13 for subunits of respiratory complexes I, III, IV and V, 22 for mitochondrial tRNA (for the 20 standard amino acids, plus an extra gene for leucine and serine), and 2 for rRNA.[116] One mitochondrion can contain two to ten copies of its DNA.[117]

    Som i prokaryoter er der en meget høj andel kodende DNA og mangel på gentagelser. Mitokondrielle gener transkriberes som multigene transkripter, som spaltes og polyadenyleres til opnåelse af modne mRNA'er . De fleste proteiner, der er nødvendige for mitokondriefunktion, kodes af gener i cellekernen, og de tilsvarende proteiner importeres til mitokondrierne. [118] Det nøjagtige antal gener kodet af kernen og mitokondriegenomet varierer mellem arter. De fleste mitokondrielle genomer er cirkulære. [119] Generelt mangler mitokondrie-DNA introner , som det er tilfældet i det humane mitokondrie-genom;[118] er imidlertid blevet observeret introner i nogle eukaryote mitokondrie-DNA, [120] som den, gær [121] og protister , [122] herunder Dictyostelium discoideum . [123] Mellem proteinkodende regioner er tRNA'er til stede. Mitokondrie tRNA-gener har forskellige sekvenser fra de nukleare tRNA'er, men der er fundet lookalikes af mitokondrie-tRNA'er i de nukleare kromosomer med høj sekvenslighed. [124]

    Hos dyr er mitokondriegenomet typisk et enkelt cirkulært kromosom, der er ca. 16 kb langt og har 37 gener. Selvom generne er meget konserverede, kan de variere i placering. Mærkeligt nok findes dette mønster ikke i menneskekroppens lus ( Pediculus humanus ). I stedet er dette mitokondrie genom arrangeret i 18 minicirkelformede kromosomer, som hver er 3-4 kb lange og har en til tre gener. [125] Dette mønster findes også i andre sugende lus , men ikke i tyggelus . Rekombination har vist sig at forekomme mellem minikromosomerne.

    Alternativ genetisk kode 

    Undtagelser fra standardgenetisk kode i mitokondrier [17]
    Organisme Codon Standard Mitokondrier
    Pattedyr AGA, AGG Arginin Stop kodon
    Hvirvelløse dyr AGA, AGG Arginin Serine
    Svampe CUA Leucine Threonine
    Alle de ovenstående AUA Isoleucin Methionin
    UGA Stop kodon Tryptofan

    Mens der var forudsagt mindre variationer på standardgenetisk kode tidligere, [126] blev ingen opdaget indtil 1979, da forskere, der studerede humane mitokondrielle gener, fastslog, at de brugte en alternativ kode. [127] Mitokondrier fra mange andre eukaryoter, inklusive de fleste planter, bruger dog standardkoden. [128] Der er blevet opdaget mange små varianter siden, [129] inklusive forskellige alternative mitokondrie-koder. [130] Yderligere er AUA-, AUC- og AUU-kodonerne alle tilladte startkodoner.

    Some of these differences should be regarded as pseudo-changes in the genetic code due to the phenomenon of RNA editing, which is common in mitochondria. In higher plants, it was thought that CGG encoded for tryptophan and not arginine; however, the codon in the processed RNA was discovered to be the UGG codon, consistent with the standard genetic code for tryptophan.[131] Of note, the arthropod mitochondrial genetic code has undergone parallel evolution within a phylum, with some organisms uniquely translating AGG to lysine.[132]

    Replication and inheritance[edit]

    Mitochondria divide by binary fission, similar to bacteria.[133] The regulation of this division differs between eukaryotes. In many single-celled eukaryotes, their growth and division are linked to the cell cycle. For example, a single mitochondrion may divide synchronously with the nucleus. This division and segregation process must be tightly controlled so that each daughter cell receives at least one mitochondrion. In other eukaryotes (in mammals for example), mitochondria may replicate their DNA and divide mainly in response to the energy needs of the cell, rather than in phase with the cell cycle. When the energy needs of a cell are high, mitochondria grow and divide. When energy use is low, mitochondria are destroyed or become inactive. In such examples mitochondria are apparently randomly distributed to the daughter cells during the division of the cytoplasm. Mitochondrial dynamics, the balance between mitochondrial fusion and fission, is an important factor in pathologies associated with several disease conditions.[134]

    The hypothesis of mitochondrial binary fission has relied on the visualization by fluorescence microscopy and conventional transmission electron microscopy (TEM). The resolution of fluorescence microscopy (~200 nm) is insufficient to distinguish structural details, such as double mitochondrial membrane in mitochondrial division or even to distinguish individual mitochondria when several are close together. Conventional TEM has also some technical limitations[which?] in verifying mitochondrial division. Cryo-electron tomography was recently used to visualize mitochondrial division in frozen hydrated intact cells. It revealed that mitochondria divide by budding.[135]

    An individual's mitochondrial genes are inherited only from the mother. In humans, when an egg cell is fertilized by a sperm, the mitochondria, and therefore the mitochondrial DNA, usually come from the egg only. The sperm's mitochondria enter the egg, but do not contribute genetic information to the embryo.[136] Instead, paternal mitochondria are marked with ubiquitin to select them for later destruction inside the embryo.[137] The egg cell contains relatively few mitochondria, but these mitochondria divide to populate the cells of the adult organism. This mode is seen in most organisms, including the majority of animals. However, mitochondria in some species can sometimes be inherited paternally. This is the norm among certain coniferous plants, although not in pine trees and yews.[138] For Mytilids, paternal inheritance only occurs within males of the species.[139][140][141] It has been suggested that it occurs at a very low level in humans.[142]

    Uniparental inheritance leads to little opportunity for genetic recombination between different lineages of mitochondria, although a single mitochondrion can contain 2–10 copies of its DNA.[117] What recombination does take place maintains genetic integrity rather than maintaining diversity. However, there are studies showing evidence of recombination in mitochondrial DNA. It is clear that the enzymes necessary for recombination are present in mammalian cells.[143] Further, evidence suggests that animal mitochondria can undergo recombination.[144] The data are more controversial in humans, although indirect evidence of recombination exists.[145][146]

    Entities undergoing uniparental inheritance and with little to no recombination may be expected to be subject to Muller's ratchet, the accumulation of deleterious mutations until functionality is lost. Animal populations of mitochondria avoid this buildup through a developmental process known as the mtDNA bottleneck. The bottleneck exploits stochastic processes in the cell to increase in the cell-to-cell variability in mutant load as an organism develops: a single egg cell with some proportion of mutant mtDNA thus produces an embryo where different cells have different mutant loads. Cell-level selection may then act to remove those cells with more mutant mtDNA, leading to a stabilisation or reduction in mutant load between generations. The mechanism underlying the bottleneck is debated,[147][148][149] with a recent mathematical and experimental metastudy providing evidence for a combination of random partitioning of mtDNAs at cell divisions and random turnover of mtDNA molecules within the cell.[150]

    DNA repair

    Mitochondria can repair oxidative DNA damage by mechanisms analogous to those occurring in the cell nucleus. The proteins employed in mtDNA repair are encoded by nuclear genes, and are translocated to the mitochondria. The DNA repair pathways in mammalian mitochondria include base excision repair, double-strand break repair, direct reversal and mismatch repair.[151][152] Also DNA damages may be bypassed, rather than repaired, by translesion synthesis.

    Of the several DNA repair process in mitochondria, the base excision repair pathway has been most comprehensively studied.[152] Base excision repair is carried out by a sequence of enzymatic catalyzed steps that include recognition and excision of a damaged DNA base, removal of the resulting abasic site, end processing, gap filling and ligation. A common damage in mtDNA that is repaired by base excision repair is 8-oxoguanine produced by the oxidation of guanine.[153]

    Double-strand breaks can be repaired by homologous recombinational repair in both mammalian mtDNA[154] and plant mtDNA.[155] Double-strand breaks in mtDNA can also be repaired by microhomology-mediated end joining.[156] Although there is evidence for the repair processes of direct reversal and mismatch repair in mtDNA, these processes are not well characterized.[152]

    Lack of mitochondrial DNA

    Some organisms have lost mitochondrial DNA altogether. In these cases, genes encoded by the mitochondrial DNA have been lost or transferred to the nucleus.[116] Cryptosporidium, have mitochondria that lack any DNA, presumably because all their genes have been lost or transferred.[157] In Cryptosporidium, the mitochondria have an altered ATP generation system that renders the parasite resistant to many classical mitochondrial inhibitors such as cyanideazide, and atovaquone.[157] Mitochondria that lack their own DNA have been found in a marine parasitic dinoflagellate from the genus Amoebophyra. This microorganism, A. cerati, has functional mitochondria that lack a genome.[158] In related species, the mitochondrial genome still has three genes, but in A. cerati only a single mitochondrial gene — the cytochrome c oxidase I gene (cox1) — is found, and it has migrated to the genome of the nucleus.[159]

    Population genetic studies

    The near-absence of genetic recombination in mitochondrial DNA makes it a useful source of information for studying population genetics and evolutionary biology.[160] Because all the mitochondrial DNA is inherited as a single unit, or haplotype, the relationships between mitochondrial DNA from different individuals can be represented as a gene tree. Patterns in these gene trees can be used to infer the evolutionary history of populations. The classic example of this is in human evolutionary genetics, where the molecular clock can be used to provide a recent date for mitochondrial Eve.[161][162] This is often interpreted as strong support for a recent modern human expansion out of Africa.[163] Another human example is the sequencing of mitochondrial DNA from Neanderthal bones. The relatively large evolutionary distance between the mitochondrial DNA sequences of Neanderthals and living humans has been interpreted as evidence for the lack of interbreeding between Neanderthals and modern humans.[164]

    However, mitochondrial DNA reflects only the history of the females in a population. This can be partially overcome by the use of paternal genetic sequences, such as the non-recombining region of the Y-chromosome.[163]

    Recent measurements of the molecular clock for mitochondrial DNA[165] reported a value of 1 mutation every 7884 years dating back to the most recent common ancestor of humans and apes, which is consistent with estimates of mutation rates of autosomal DNA (10−8 per base per generation).[166]

    Dysfunction and disease

    Mitochondrial diseases

    Damage and subsequent dysfunction in mitochondria is an important factor in a range of human diseases due to their influence in cell metabolism. Mitochondrial disorders often present as neurological disorders, including autism.[15] They can also manifest as myopathydiabetes, multiple endocrinopathy, and a variety of other systemic disorders.[167] Diseases caused by mutation in the mtDNA include Kearns–Sayre syndromeMELAS syndrome and Leber's hereditary optic neuropathy.[168] In the vast majority of cases, these diseases are transmitted by a female to her children, as the zygote derives its mitochondria and hence its mtDNA from the ovum. Diseases such as Kearns-Sayre syndrome, Pearson syndrome, and progressive external ophthalmoplegia are thought to be due to large-scale mtDNA rearrangements, whereas other diseases such as MELAS syndrome, Leber's hereditary optic neuropathy, MERRF syndrome, and others are due to point mutations in mtDNA.[167]

    In other diseases, defects in nuclear genes lead to dysfunction of mitochondrial proteins. This is the case in Friedreich's ataxiahereditary spastic paraplegia, and Wilson's disease.[169] These diseases are inherited in a dominance relationship, as applies to most other genetic diseases. A variety of disorders can be caused by nuclear mutations of oxidative phosphorylation enzymes, such as coenzyme Q10 deficiency and Barth syndrome.[167] Environmental influences may interact with hereditary predispositions and cause mitochondrial disease. For example, there may be a link between pesticide exposure and the later onset of Parkinson's disease.[170][171] Other pathologies with etiology involving mitochondrial dysfunction include schizophreniabipolar disorderdementiaAlzheimer's disease,[172][173] Parkinson's disease, epilepsystrokecardiovascular diseasechronic fatigue syndromeretinitis pigmentosa, and diabetes mellitus.[174][175]

    Mitochondria-mediated oxidative stress plays a role in cardiomyopathy in type 2 diabetics. Increased fatty acid delivery to the heart increases fatty acid uptake by cardiomyocytes, resulting in increased fatty acid oxidation in these cells. This process increases the reducing equivalents available to the electron transport chain of the mitochondria, ultimately increasing reactive oxygen species (ROS) production. ROS increases uncoupling proteins (UCPs) and potentiate proton leakage through the adenine nucleotide translocator (ANT), the combination of which uncouples the mitochondria. Uncoupling then increases oxygen consumption by the mitochondria, compounding the increase in fatty acid oxidation. This creates a vicious cycle of uncoupling; furthermore, even though oxygen consumption increases, ATP synthesis does not increase proportionally because the mitochondria are uncoupled. Less ATP availability ultimately results in an energy deficit presenting as reduced cardiac efficiency and contractile dysfunction. To compound the problem, impaired sarcoplasmic reticulum calcium release and reduced mitochondrial reuptake limits peak cytosolic levels of the important signaling ion during muscle contraction. Decreased intra-mitochondrial calcium concentration increases dehydrogenase activation and ATP synthesis. So in addition to lower ATP synthesis due to fatty acid oxidation, ATP synthesis is impaired by poor calcium signaling as well, causing cardiac problems for diabetics.[176]

    Relationships to aging

    There may be some leakage of the high-energy electrons in the respiratory chain to form reactive oxygen species. This was thought to result in significant oxidative stress in the mitochondria with high mutation rates of mitochondrial DNA.[177] Hypothesized links between aging and oxidative stress are not new and were proposed in 1956,[178] which was later refined into the mitochondrial free radical theory of aging.[179] A vicious cycle was thought to occur, as oxidative stress leads to mitochondrial DNA mutations, which can lead to enzymatic abnormalities and further oxidative stress.

    A number of changes can occur to mitochondria during the aging process.[180] Tissues from elderly humans show a decrease in enzymatic activity of the proteins of the respiratory chain.[181] However, mutated mtDNA can only be found in about 0.2% of very old cells.[182] Large deletions in the mitochondrial genome have been hypothesized to lead to high levels of oxidative stress and neuronal death in Parkinson's disease.[183] Mitochondrial dysfunction has also been shown to occur in amyotrophic lateral sclerosis.[184][185]

    Since mitochondria cover a pivotal role in the ovarian function, by providing ATP necessary for the development from germinal vesicle to mature oocyte, a decreased mitochondria function can lead to inflammation, resulting in premature ovarian failure and accelerated ovarian aging. The caused dysfunction is then reflected both in quantitative (such as mtDNA copy number and mtDNA deletions), qualitative (such as mutations and strand breaks) and oxidative damages (such as dysfunctional mitochondria due to ROS), which are not only relevant in ovarian aging, but perturb oocyte-cumulus crosstalk in the ovary, are linked to genetic disorders (such as Fragile X) and can interfere with embryo selection. [186]

    History

    The first observations of intracellular structures that probably represented mitochondria were published in the 1840s.[187] Richard Altmann, in 1890, established them as cell organelles and called them "bioblasts".[187][188] In 1898, Carl Benda coined the term "mitochondria" from the Greek μίτοςmitos, "thread", and χονδρίονchondrion, "granule".[189][187][190] Leonor Michaelis discovered that Janus green can be used as a supravital stain for mitochondria in 1900. In 1904, Friedrich Meves, made the first recorded observation of mitochondria in plants in cells of the white waterlily, Nymphaea alba[187][191] and in 1908, along with Claudius Regaud, suggested that they contain proteins and lipids. Benjamin F. Kingsbury, in 1912, first related them with cell respiration, but almost exclusively based on morphological observations.[187] In 1913, particles from extracts of guinea-pig liver were linked to respiration by Otto Heinrich Warburg, which he called "grana". Warburg and Heinrich Otto Wieland, who had also postulated a similar particle mechanism, disagreed on the chemical nature of the respiration. It was not until 1925, when David Keilin discovered cytochromes, that the respiratory chain was described.[187]

    In 1939, experiments using minced muscle cells demonstrated that cellular respiration using one oxygen atom can form two adenosine triphosphate (ATP) molecules, and in 1941, the concept of the phosphate bonds of ATP being a form of energy in cellular metabolism was developed by Fritz Albert Lipmann. In the following years, the mechanism behind cellular respiration was further elaborated, although its link to the mitochondria was not known.[187] The introduction of tissue fractionation by Albert Claude allowed mitochondria to be isolated from other cell fractions and biochemical analysis to be conducted on them alone. In 1946, he concluded that cytochrome oxidase and other enzymes responsible for the respiratory chain were isolated to the mitochondria. Eugene Kennedy and Albert Lehninger discovered in 1948 that mitochondria are the site of oxidative phosphorylation in eukaryotes. Over time, the fractionation method was further developed, improving the quality of the mitochondria isolated, and other elements of cell respiration were determined to occur in the mitochondria.[187]

    De første høj opløsning elektron mikrografer udkom i 1952 til erstatning af Janus Green pletter som den foretrukne måde at visualisere mitokondrier. [187] Dette førte til en mere detaljeret analyse af mitokondriernes struktur, herunder bekræftelse af, at de var omgivet af en membran. Det viste også en anden membran inde i mitokondrierne, der foldede sig op i kamme, der delte det indre kammer, og at størrelsen og formen af mitokondrier varierede fra celle til celle.

    Det populære udtryk "cellens kraftværk" blev opfundet af Philip Siekevitz i 1957. [7]

    I 1967 blev det opdaget, at mitokondrier indeholdt ribosomer . [192] I 1968 blev der udviklet metoder til kortlægning af mitokondrielle gener med det genetiske og fysiske kort over mitokondrie-DNA fra gær afsluttet i 1976. [187]

    I populærkultur 

    Madeleine L'Engles science fiction- roman fra 1973 A Wind in the Door viser fremtrædende mitokondrier af hovedperson Charles Wallace Murry , som beboet af skabninger kendt som farandolae . Romanen indeholder også andre tegn, der rejser inde i en af Murrys mitokondrier.

    1995- horror fiction romanen Parasite Eve af Hideaki Sena skildrer mitokondrier som havende nogle bevidsthed og sindskontrol evner og forsøger at bruge disse til at overhale eukaryoter som den dominerende livsform. Denne tekst blev tilpasset til en eponym film , videospil og videospilforfølger, der alle involverede en lignende forudsætning.

    Star Wars- franchisen giver mikroorganismer kaldet "midi-chlorians" nogle tegn evnen til at fornemme og bruge styrken . George Lucas , instruktør for filmen Star Wars: Episode I – The Phantom Menace fra 1999 , hvor midi-klorier blev introduceret, beskrev dem som "en løs skildring af mitokondrier". [193] Bakterieslægten Midichloria blev senere opkaldt efter midi-klorierne.

    Som et resultat af mitokondriernes fremtrædende plads inden for moderne amerikansk videnskabsuddannelse blev sætningen "mitokondrier er cellens kraftværk" en internet-meme . citat nødvendigt ]

     

    • Anti-mitokondrie antistoffer
    • Mitokondrie metaboliske hastigheder
    • Mitokondrie permeabilitet overgangspore
    • Mitophagy
    • Nebenkern
    • Oncocyt
    • Oncocytoma
    • Faderlig mtDNA transmission
    • Plastid
    • Submitokondrie partikel
    • Mitokondrier (fra klassisk græsk μίτος, "tråd" og χονδρίον, "lille korn") er en type organel i eukaryote celler . Mitokondrierne indeholder en kort DNA- sekvens, kaldet mitokondrie-DNA (MtDNA). Fordi dette DNA er uden for cellekernen , tæller det ikke som nukleart DNA , men er ikke- kromosomalt . MtDNA arves af både sønner og døtre, men kun fra moderen.

       

      Mitokondrier spiller en vigtig rolle i stofskiftet ved at producere adenosintrifosfat (ATP), det molekyle , der derefter bruges som energikilde i de fleste processer i cellen. Det er her aerob metabolisme finder sted . Antallet af mitokondrier i en celle varierer meget afhængigt af celletypen fra nogle få til flere hundrede. I celler med højt stofskifte er antallet af mitokondrier særlig stort, såsom skeletmuskelceller. Cirka 90 procent af cellernes ATP-produktion kommer fra mitokondrier. [ 1 ]

      Mitokondrierne beskrives som celleens kraftværk, fordi dens centrale proces er forbrændingen af acetylcoenzym A ved hjælp af ilt , der fungerer som en elektronacceptor i den kemiske reaktion , til kuldioxid , vand og ATP. Denne proces er kompliceret og kræver en lang liste over enzymer, som sammen normalt kaldes elektrontransportkæden eller åndedrætskæden .

      Struktur 

      Mitokondrierne er ovale og er omgivet af to lipidmembraner . Membranens overflade er glat, og den indre membran har flere folder, hvilket betyder, at den indre membran til overfladen er større end den ydre. Derudover indeholder den indre membran en stor mængde proteinmolekyler, der er tæt på hinanden. Disse udgør elektrontransportkæden . [ 1 ]

      Inde i mitokondrierne er der et stort antal enzymer, der deltager i citronsyrecyklussen (også kaldet Krebs-cyklussen ). [ 1 ]

      Mitokondrierne indeholder en meget lille mængde DNA ( Mitochondrial DNA eller MtDNA), der findes i ribosomerne . Mitokondrierne har også deres egne ribosomer , hvilket betyder, at de selv kan producere nogle af de proteiner, som mitokondrie-membranerne består af. [ 1 ]

      Mitochondrie.svg Tværsnit af en mitokondri:

       

      1. indre membran
      2. ydre membran
      3. intermembranområde
      4. matrix

      Endosymbion-teorien 

       

      Ifølge endosymbionsteorien stammer mitokondrier fra en uafhængig prokaryot celle (en bakterie ), som derefter optages i en større eukaryot celle , og i løbet af de millioner af år udviklet sig til nutidens mitokondrier. En del af denne proces har været, at mitokondrie genomet gradvist krymper, når genetisk materiale overføres til cellekernen eller går tabt, når dets proteins funktion er fyldt med proteiner kodet af nukleart DNA. Organismen har gradvist fået en rolle som en organel med hovedopgaven at bidrage til cellelanding . På samme måde vedtages kloroplaster ved en anden endosymbiose-begivenhed er taget op af forløberne for nutidens grønne planter.

      Støtte til denne teori findes i det faktum, at mitokondrier har deres eget DNA, hvilket synes usandsynligt, hvis organellen var af samme oprindelse som værtsorganismen, og ringstrukturen af mitokondrie-DNA'et, som er typisk for prokaryote celler. [ 2 ]

      Effekter af træning 

      Mitokondrie kapacitet til energiproduktion (ATP) i musklerne kan øges hurtigt med gentagen træning, men vender også hurtigt tilbage efter træning. [ 3 ]

       

      1. ^ [ d ] Sand et al. 2007, s. 48
      2. Bruce, Alberts. Essentiel cellebiologi (fjerde udgave). ISBN 9780815344544 . OCLC 852218989
      3. Tilpasning af mitokondrie ATP-produktion i menneskelig skeletmuskulatur til udholdenhedstræning og detraining

      Et mitokondrie (af græsk μίτος mitos, "tråd", og χονδρίον chondriondiminutiv af chondros, "korn") er inden for cellebiologi betegnelsen for et organel, som findes i de fleste eukaryote celler. Et mitokondrie måler mellem 0,5 og 1,0 mikrometer (μm) i diameter. Mitokondrier kaldes ofte "cellens kraftværker", fordi de producerer hovedparten af cellens adenosintrifosfat (ATP), der rummer kemisk energi. Ud over energiproduktion er mitokondrier involveret i en række andre processer såsom cellesignaleringcelledeling og apoptose (programmeret celledød), og de medvirker desuden ved overvågningen af cellens cyklus og vækst. Mitokondrier er også knyttet til visse sygdomme – herunder mitokondriesygdomme og hjertedysfunktion – og menes at spille en rolle i aldringsprocessen.

      Antallet af mitokondrier i en celle varierer afhængigt af organisme– og vævstype. Nogle celler indeholder kun ét mitokondrie, men de fleste indeholder flere tusinde mitokondrier. Røde blodlegmer indeholder ingen mitokrondrier. Mitokondriet er opdelt i specialiserede funktionelle områder. Disse områder omfatter ydermembranen, det intermembranøse rum, indermembranen, cristae og matrix. Mitokondrielle proteiner varierer alt efter væv og art. Hos mennesket er der blevet identificeret 615 typer af proteiner i hjertets mitokondrier,[1] og i rotters mitokondrier er der blevet fundet 940 proteiner.[2] Mitokondrier har også deres eget genom, som har vist sig at minde om bakteriers genomer.

      Historie

      De første observationer af mitokondrielignende intracellulære strukturer blev offentliggjort i 1840'erne.[3] Richard Altmann identificerede dem som organeller og kaldte dem "bioblaster".[3] I 1898 gav Carl Benda dem navnet 'mitokondrier'.[3] I 1904 opdagede Friedrich Meves mitokondrier i planter (i åkander).[3][4] Som den første satte B.F. Kingsbury dem i 1912 i forbindelse med cellerespiration, dog kun på baggrund af morfologiske undersøgelser.[3] Philip Siekevitz kaldte dem i 1957 for "cellens kraftværker".[5]

      Struktur

      Animal mitochondrion diagram en (edit).svg

       

       

      Mitokondrier er omsluttet af en ydre og indre membran, der begge består af et dobbeltlag af fosfolipider og proteiner.[6] De to membraner har forskellige egenskaber. På grund af de to membraner kan mitokondriet opdeles i fem områder:

      1. Ydermembranen
      2. Det intermembranøse rum (mellemrummet mellem yder- og indermembranen)
      3. Indermembranen
      4. Cristae (fingerlignende indfoldninger i indermembranen)
      5. Matrix (området inden for indermembranen)

      Ydermembranen

      Mitokondriets ydermembran, der omslutter hele mitokondriet, har et protein/fosfolipid-forhold svarende til en eukaryot celles plasmamembran (cirka 1:1 målt på vægt). I ydermembranen er der indlejret poriner (en type kanalprotein), der tillader molekyler på op til 5000 Dalton at diffundere fra den ene til den anden side af ydermembranen.[6] Store proteiner transporteres gennem membranen af proteinkomplekser kaldt TOM (translocase of the outer membrane): En signalsekvens for enden af proteinets N-terminus mødes med en receptor på komplekset, hvilket igangsætter aktiv transport.[7] Beskadigelse af ydermembranen kan medføre, at proteiner i det intermembranøse rum lækker ud i cytosolen og slår cellen ihjel.[8] Ydermembranen kan fusionere med membranen i det endoplasmatiske reticulum (ER) i en særlig struktur ved navn MAM (mitokondrie-associeret ER-membran). Dette er vigtigt for calciumsignaleringen mellem ER og mitokondrierne og udvekslingen af lipider mellem ER og mitokondrier.[9]

      Det intermembranøse rum

      Det intermembranøse rum er mellemrummet mellem yder- og indermembranen. Det kaldes også det perimitokondrielle rum. Fordi den ydre membran er gennemtrængelig for små molekyler, er koncentrationen af små molekyler (f.eks. ioner og kulhydrater) den samme som i cytosolen.[6] Proteiner, der er store molekyler, må dog have en specifik signalsekvens for at blive transporteret gennem ydermembranen, så proteinsammensætningen i det intermembranøse rum er forskellig fra den i cytosolen. Et protein, der findes i det intermembranøse rum, men ikke i cytosolen, er cytokrom C.[8]

      Indermembranen

      Indermembranen indeholder proteiner med fem typer funktioner:[6]

      1. Enzymer, der udfører redoxreaktioner i forbindelse med oxidativ fosforylering
      2. ATP-syntase, som danner adenosintrifosfat (ATP) i matrix
      3. Specifikke transportproteiner, der regulerer passagen af nærings- og affaldsstoffer ind og ud af matrix
      4. Proteinimportører
      5. Mitokondrielle fusions- og fissionsproteiner

      Indermembranen indeholder mere end 151 forskellige polypeptider og har et meget højt protein/fosfolipid-forhold (mere end 3:1 målt på vægt svarende til 15 fosfolipider pr. protein). Indermembranen rummer cirka 1/5 af den samlede proteinmængde i et mitokondrie.[6] Derudover er indermembranen rig på et usædvanligt fosfolipid: Cardiolipin. Dette fosfolipid blev oprindeligt fundet i hjerter fra tamkvæg i 1942 og er karakteristisk for mitokondriers membraner og bakteriers plasmamembraner.[10] Cardiolipin er et "dobbelt" fosfolipid og indeholder derfor to fosfatgrupper samt fire fedtsyrer, og er med til at gøre indermembranen uigennemtrængelig.[6] I modsætning til ydermembranen er der ikke indlejret poriner i indermembranen, hvilket øger dens uigennemtrængelighed for alle slags molekyler. Stort set alle ioner og molekyler behøver derfor hjælp fra specielle transportproteiner for at passere denne membran. Proteiner transporteres ind i matrix via proteinkomplekset TIM (translocase of the inner membrane) eller via komplekset Oxa1.[7] Desuden er der et membranpotential over indermembranen, som skyldes enzymers udpumpning af hydrogenioner (H+) fra matrix som led i elektrontransportkæden.

      Cristae

       

       

      Tværsnit af cristae i et mitokondrie fra en rottelever. Billedet illustrerer 3D-strukturen af cristae og deres tilknytning til indermembranen.

      Indermembranen danner talrige folder kaldt cristae, som udvider indermembranens overfladeareal, hvilket styrker dens evne til at producere ATP. For et typisk levermitokondrie er arealet af indermembranen omtrent fem gange så stor som ydermembranens areal. Forholdet varierer dog, og i celler med større behov for ATP kan mitokondrierne have flere cristae. Folderne er besat med små runde legemer kendt som F1-partikler eller oxysomer. Disse legemer er små invaginationer af indermembranen med betydning for den kemiosmotiske funktion.[11]

      Et nyligt studium inden for matematisk modellering peger på, at cristae'ne i filamentøse mitokondrier på grund af deres optiske egenskaber kan påvirke udviklingen og udbredelsen af lys i væv.[12]

      Matrix

      Matrixen er mitokondriets inderområde, der er omsluttet af indermembranen. Den indeholder omkring 2/3 af alt protein i et mitokondrie.[6] Matrixen spiller sammen med indermembranens ATP-syntase en central rolle i syntesen af ATP. Matrixen er rig på enzymer (den indeholder flere hundrede forskellige slags) og indeholder desuden mitokondrielle ribosomertRNA og kopier af mitokondriets eget DNA-molekyle. Enzymernes hovedopgaver er oxidation af pyruvat og fedtsyrer samt opgaver i forbindelse med citronsyrecyklussen.[6]

      Som nævnt har mitokondrier deres eget arvemateriale (DNA), og de har også det nødvendige maskineri til syntese af RNA og proteiner (læs også: proteinsyntese). Der er blevet fundet 16.569 basepar i humant mtDNA. Disse koder for 37 gener: 22 for tRNA, 2 for rRNA og 13 for peptider.[13] De 13 mitokondrielle peptider er indbygget i indermembranen. Andre proteiner, hvis opbygning er indkodet i cellekernens DNA, er også indbygget i indermembranen.

      Mitokondrie-associeret ER-membran

      Den mitokondrie-associerede ER-membran (MAM) er en struktur, der spiller en væsentlig rolle for cellens fysiologi og homøostase. Med elektronmikroskopi blev det opdaget, at mitokondriets ydermembran kan binde sig til membranen i ER, og dette er blevet bekræftet ved hjælp af fluorescensmikroskopi.[14] Undersøgelser har vist, at afstanden mellem mitokondrierne og ER blot er 10-25 nm ved MAM, og at de to membraner holdes sammen af komplekser af bindingsproteiner.[9][14][15]

      Oprenset MAM fra subcellulær fraktionering har vist sig at være rig på enzymer involveret i udvekslingen af fosfolipider samt kanaler til calciumsignalering.[14][15] Dette tyder på, at mitokondrier spiller en vigtig rolle i oplagringen af lipider og ved signaltransduktion.

      Transport af fosfolipider

      MAM er rig på enzymer involveret i lipid-biosyntesen såsom fosfatidylserin-syntase på ER-siden og fosfatidylserin-decarboxylase på mitokondriesiden.[16][17] Fordi mitokondrier er dynamiske organeller, der konstant deler sig eller fusionerer med hinanden, har de brug for en vedvarende og velreguleret forsyning af fosfolipider for at holde deres membraner ved lige.[18][19] Mitokondrier er dog ikke kun opsamlingssted for de fosfolipider, hvis syntese de færdiggør; mitokondrier virker også som mellemstation for færdige og halvfærdige fosfolipider og medvirker desuden ved ceramid- og kolesterolmetabolismen og glykosfingolipid-anabolismen.[17][19]

      Denne intracellulære trafik afhænger af MAM, der har vist sig at formidle transporten af halvfærdige lipider imellem organeller.[16] Mens lipider normalt transporteres i vesikler, tillader den korte afstand mellem ER og mitokondriets ydermembran, at de "springer" fra den ene membran til den anden.[19] Forunderligt nok kræver denne usædvanlige og tilsyneladende besværlige mekanisme ikke energi fra ATP.[19] Mekanismen har tværtimod vist sig at være afhængig af særlige proteinkomplekser kaldt ERMES (ERmitochondria encounter structure). Det er dog endnu usikkert, om dette kompleks direkte hjælper lipiderne med at springe fra membran til membran eller blot holder membranerne tilstrækkeligt tæt sammen, til at lipiderne kan springe uden at forbruge energi.[19][20]

      MAM ser også ud til at fungere som mellemstation mellem ER og Golgiapparatet i den proces, der fører til dannelse og sekretion af very-low-density lipoprotein (VLDL).[17][21]

      Calciumsignalering

      MAM hjælper også ER og mitokondrierne med at udveksle calciumioner. Udvekslingen foregår via komplekser af glykoproteinet IP3R, der fungerer som Ca2+-kanal i ER-membranen.[9][14] På MAM findes også calciumreceptoren VDAC1, der tillader frie calciumioner i cytosolen at trænge ind i mitokondrierne. Mitokondriers evne til at fungere som afløb for Ca2+ skyldes den elektrokemiske gradient, som er opbygget ved oxidativ fosforylering, og som gør transporten af Ca2+ til en exergon (ikke-energikrævende) proces.[22]

      Organisering og forekomst

      Mitokondrier findes i næsten alle eukaryoter.[23] De varierer i antal og placering alt efter celletype. Encellede organismer indeholder ofte ét enkelt mitokondrie. I menneskets leverceller findes der derimod mellem 1000 og 2000 mitokondrier i hver celle, hvor de udgør op til 1/5 af cellens volumen.[6] Mitokondrier findes imellem myofibriller i muskler og omkring sædcellers flagel.[6] De danner ofte et komplekst tredimensionalt netværk med værtscellens cytoskelet. Cytoskelettet bestemmer mitokondriernes form og kan således påvirke deres funktion.[24] Det er sandsynligt, at det intermediære filament vimentin, der findes i cytoskelettet, har betydning for mitokondriernes binding til cytoskelettet.[25]

      Røde blodlegemer og terminale keratinocytter (i hudens yderste lag) har ikke mitokondrier. Røde blodlegemer danner ATP udelukkende ved glykolyse.[26]

      Funktion

      Mitokondriernes hovedfunktion er at producere adenosintrifosfat (ATP), der forsyner cellen med energi.[27][28] ATP afgiver energi ved omdannelse til adenosindifosfat og uorganisk fosfat (Pi), og denne reaktion kan derfor drive energikrævende (endergone) reaktioner i cellen. Ud over ATP-produktion tjener mitokondrierne en række andre formål. Energien bundet i ATP stammer fortrinsvis fra oxidation (forbrænding) af pyruvat, selvom mitokondrier også kan oxidere lipider.

      Energiomdannelse[redigér | redigér wikikode]

      Mitokondriets indermembran indeholder et stort antal proteiner, der medvirker til produktionen af ATP. Første skridt i dannelsen af ATP er oxidationen af pyruvat, som er blevet dannet af glukose i cellens cytosol.[29] Oxidationen af pyruvat, kendt som cellulær respiration, kræver tilstedeværelse af ilt. Har cellen ikke adgang til ilt, nedbrydes cellens glukose ved anaerob fermentering. Denne proces foregår uafhængigt af mitokondrierne.[30] Produktionen af ATP ved nedbrydning af glukose via aerob respiration er cirka 13 gange så effektiv som ved fermentering.[31] Det er for nylig blevet opdaget, at planters mitokondrier kan producere små mængder ATP uden ilt ved i stedet at bruge nitrit.[32]

      Pyruvat og citronsyrecyklussen

      UddybendeUddybende artikel: Citronsyrecyklussen

      Hvert pyruvat-molekyle, som dannes ved glykolyse i cytosolen, transporteres ved aktiv transport gennem mitokondriets indermembran til matrix, hvor det oxideres og bindes til coenzym A under dannelse af CO2, acetyl-coenzym A (acetyl-CoA) og NADH.[30]

      Acetyl-CoA oxideres videre af enzymer, der hører til citronsyrecyklussen (Krebs' cyklus). Disse enzymer findes i matrix med undtagelse af succinat-dehydrogenase, som er bundet til indermembranen som en del af respiratorisk kompleks II.[33] I citronsyrecyklussen oxideres (forbrændes) acetyl-CoA via mange mellemled til CO2. Ved denne proces dannes reducerede cofaktorer (tre molekyler NADH og ét molekyle FADH2 for hvert molekyle acetyl-CoA). Disse cofaktorer tjener som elektronkilder for elektrontransportkæden. Ved processen dannes også et molekyle GTP (som let omdannes til ATP).[30]

      NADH og FADH2: elektrontransportkæden

       

       

      Skematisk tegning af elektrontransportkæden i mitokondriets indermembran

      UddybendeUddybende artikel: Elektrontransportkæden

      Energien fra NADH og FADH2 overføres trinvist til ilt (O2) via elektrontransportkæden. NADH og FADH2 dannes i matrix via citronsyrecyklussen, men dannes også i cytoplasmaet ved glykolyse. (NADH dannet i cytoplasma kan som NAD+ (oxideret form) transporteres ind i mitokondriets matrix ved hjælp af malat og en antiporter. Inde i matrix reduceres NAD+ tilbage til NADH). Proteinkomplekser i indermembranen (NADH-dehydrogenase, cytokrom-C-reduktase og cytokrom-C-oxidase) varetager overførslen af elektroner til ilt, og energien, som herved frigøres, bruges til at pumpe hydrogenioner (H+) ud i det intermembranøse rum. Det hænder, at elektroner binder til ilt for tidligt, så der opstår reaktive iltradikaler som f.eks. superoxid (O2).[30] Dette kan forårsage oxidativ stress i mitokondriet og skade dets funktion, hvilket menes at være årsag til aldringsprocessen.[34]

      Når koncentrationen af hydrogenioner i det intermembranøse rum øges, opbygges en stærk elektrokemisk gradient over indermembranen. Hydrogenionerne kan vende tilbage til matrix via ATP-syntase-komplekset, hvorved deres energi bruges til at syntetisere ATP ud fra ADP og uorganisk fosfat (Pi).[30] Processen kaldes kemiosmose og blev første gang beskrevet af Peter D. Mitchell,[35][36] der i 1978 modtog nobelprisen i kemi for sit arbejde. I 1997 blev en del af nobelprisen i kemi givet til Paul D. Boyer og John E. Walker for deres opklaring af ATP-syntases virkemåde (den tredje modtager var danske Jens C. Skou for opdagelsen af natrium-kalium-pumpen).[37]

      Varmeproduktion[redigér | redigér wikikode]

      Under visse forhold kan hydrogenionerne vende tilbage til mitokondriets matrix uden at bidrage til ATP-syntesen. Denne proces kaldes hydrogenion-lækage og skyldes hydrogenionernes faciliterede diffusion ind i matrix. Den potentielle energi, som findes i den elektrokemiske energi, omdannes til varme i stedet for at bindes i ATP. Processen varetages af en H+-kanal kaldt thermogenin eller UCP1.[38] Thermogenin er et protein på 33.000 Da, der blev opdaget i 1973.[39] Thermogenin findes primært i brunt fedtvæv. Brunt fedtvæv findes hos pattedyr og optræder i størst mængde tidligt i livet og hos dyr i dvale. Hos mennesker er mængden af brunt fedtvæv størst ved fødslen, hvorefter mængden svinder ind med alderen.[38]

      Lagring af calciumioner

       

       

      Elektronmikrografi af en kondrocyt, i hvilken der ses mitokondrier (M) indeholdende calcium (sorte aftegninger).

      Mængden af frie calciumioner (Ca2+) i cellen kan regulere en række reaktioner og er vigtig for signaltransduktion i cellen. Mitokondrier kan lagre calciumioner kortvarigt og hjælper således med at opretholde cellens calciumbalance.[40] Deres evne til hurtigt at optage calcium til senere frigivelse gør dem til gode "cytosoliske buffere" for calcium.[41][42][43] Det endoplasmatiske reticulum (ER) er det væsentligste calciumdepot i cellen, og der hersker et betydeligt samspil mellem mitokondrier og ER med hensyn til lagring af calcium.[44] Calciumionerne transporteres passivt gennem mitokondriernes indermembran til matrix af en calcium-uniporter. Transporten drives hovedsageligt af mitokondriernes membranpotential,[40] der skyldes mængden af elektroner på indersiden og hydrogenioner (H+) på ydersiden af indermembranen. Transport af calcium-ioner ud af mitokondrierne kan foregå via en natrium-calcium-antiporter eller via "calcium-induceret calciumfrigivelse".[45] Frigivelse af calciumioner kan ændre cellens membranpotential drastisk. Dette kan aktivere en række sekundære budbringerproteiner, som kan igangsætte processer som frigivelse af neurotransmitter i nerveceller eller hormoner i kirtelceller.

      Øvrige funktioner

      Mitokondrier spiller en central rolle i mange andre opgaver, herunder:

      Visse mitokondrielle funktioner udføres kun i specifikke celletyper. Eksempelvis indeholder mitokondrierne i leverceller enzymer, der gør dem i stand til at afgifte ammoniak, der dannes som affaldsprodukt ved forbrænding af proteiner. En mutation i et af generne, der regulerer en af disse funktioner, kan resultere i mitokondriesygdomme.

      Regulering af celledeling

      Mitokondriers indflydelse på celledeling er blevet undersøgt ved hjælp af HeLa-celler (livmoderhalskræftceller). Tumorceller kræver en rigelig forsyning af adenosintrifosfat (ATP) for at syntetisere bioaktive molekyler som lipiderproteiner og nukleotider, der er nødvendige for hurtig celledeling.[50] Hovedparten af ATP'en i tumorceller dannes ved oxidativ fosforylering.[51] Forstyrrelse af denne mekanisme har vist sig at standse cellen i dens cyklus, hvilket tyder på, at mitokondrier spiller en rolle ved celledeling. Mitokondriel ATP er også vital for regulering af cellevolumen, koncentration af opløste stoffer samt cellestruktur.[52][53][54] ATP-niveauet varierer afhængigt af fase i cellecyklussen, så tilsyneladende er der en sammenhæng mellem ATP-mængden og cellens evne til at genindtræde i cyklussen.[55] Selvom de specifikke mekanismer endnu ikke er kendte, tyder studier på, at kontrolpunkter imellem faser i cellecyklussen kontrollerer mængden af tilgængelig energi, før cyklussen får lov at fortsætte.[48]

      Oprindelse

      Mitokondrier har meget til fælles med prokaryoter. Af den grund menes de at nedstamme fra endosymbiotiske prokaryoter.

      Et mitokondrie indeholder DNA, der er organiseret som kopier af det samme cirkulære kromosom. Dette mitokondrielle kromosom rummer gener for bl.a. de redox-enzymer, der indgår i respirationskæden. Det mitokondrielle genom koder for rRNA og 22 tRNA-molekyler, som er nødvendige for translation af mRNA til protein. Den cirkulære DNA-struktur findes også hos prokaryoter; desuden minder mitokondriets genetiske kode, der afviger en anelse fra den universelle genetiske kode, om proteobakteriernes genom.[56] Disse forhold underbygger, at forløberen for mitokondriet, det såkaldte protomitokondrie, tilhørte proteobakteriernes række.[56] Mere præcist menes protomitokondriet at have været nært beslægtet med rickettsierne (en gruppe prokaryote parasitter).[57] Det præcise slægtskab mellem mitokondriets forløber og alfa-proteobakterierne samt spørgsmålet om, hvorvidt mitokondriet opstod samtidig med eller senere end cellekernen, står dog fortsat hen i det uvisse.[58]

      Et nyligt studium foretaget af forskere ved University of Hawai'i at Mānoa og Oregon State University tyder på, at SAR11-bakterierne (Pelagibacteraceae), der forekommer i meget stort antal i havet, og mitokondrierne i de fleste eukaryote celler har en fælles "stamfar".[59]

      Ribosomerne, som det mitokondrielle DNA koder for, minder om bakterielle ribosomer med hensyn til størrelse og struktur.[60] De ligner det bakterielle 70S-ribosom og ikke de cytoplasmatiske 80S-ribosomer, som dannes af nukleolus i cellekernen.

      Det endosymbiotiske forhold mellem mitokondrier og deres værtsceller blev populariseret af Lynn Margulis.[61] Ifølge den såkaldte endosymbiontteori udviklede mitokondrierne sig fra bakterier, der på en eller anden måde overlevede at blive endocyteret af en anden celle og siden blev en del af dennes cytoplasma. Bakteriernes evne til at udføre respiration i værtscellerne, der tidligere havde fået al deres energi fra glykolyse og fermentering, gav disse værtsceller en betydelig evolutionær fordel. På samme måde fik værtsceller i symbiose med bakterier, der var i stand til at udføre fotosyntese, en fordel. Denne symbiose udvidede det område, som værtscellerne kunne leve i, ganske betydeligt. Det symbiotiske forhold opstod sandsynligvis for mellem 1,7[62] og 2[63] milliarder år siden.

      Nogle få grupper af encellede eukaryoter har ikke mitokondrier: mikrosporidierne, metamonader og archamoebae.[64] Disse grupper fremgår som de mest primitive eukaryoter, når de vises på fylogenetiske træer lavet ved hjælp af rRNA-information, hvilket kunne tyde på, at de opstod før mitokondrierne. Dette er dog ikke rigtigt: De er i virkeligheden afledte grupper af mitokondrier og rummer gener og organeller fra mitokondrier (f.eks. mitosomer og hydrogenosomer).[23]

      Genom[redigér | redigér wikikode]

       

       

      Mitokondrielt DNA

      Mitokondrier har selvstændige arveanlæg (DNA), og det skyldes formentlig, at de har været selvstændige, bakterieagtige organismer engang.[65] Mitokondrie-DNA'et bliver kun videreført af moren. Farens mitokondrie-DNA går så at sige til grunde, når han selv dør. Heraf taler nogen om den mitokondrielle Eva.

      Menneskets mitokondrielle genom består af et cirkulært DNA-molekyle med 16.569 basepar.[13][66] Det mitokondrielle genom koder for 37 gener: 13 for subunits i de respiratoriske komplekser I, III, IV og V, 22 for mitokondriel tRNA (for de 20 almindelige aminosyrer samt en ekstra for hver af de to aminosyrer leucin og serin) samt 2 for rRNA.[66] Hvert mitokondrie kan indeholde 2-10 kopier af sit DNA.[67]

      Ligesom for prokaryoter er der en stor andel af kodende DNA og ingen gentagelsessekvenser. Mitokondrielle gener transskriberes til multigene transskripter, som kløves og polyadenyleres for at blive til modne transskripter. Mitokondrielt DNA koder kun for ca. 5 % af de proteiner, der er nødvendige for mitokondriets funktion;[68] det er generne i cellekernen, der koder for de fleste, og disse proteiner må transporteres ind i mitokondriet.[13] Det præcise antal gener indkodet i henholdsvis cellekernen og det mitokondrielle DNA varierer med arten. Det mitokondrielle genom er generelt cirkulært, men undtagelser er kendt.[69] Generelt mangler mtDNA introns, hvilket er tilfældet for det humane mitokondrielle genom;[13] der er dog blevet fundet introns i visse eukaryoters mtDNA,[70] f.eks. hos gær[71] og protister,[72] herunder Dictyostelium discoideum.[73]

      Hos dyr består det mitokondrielle genom af ét enkelt cirkulært kromosom, der er omtrent 16.000 basepar langt og indeholder 37 gener. Genernes placering kan variere. Den cirkulære struktur ses dog ikke hos menneskelusen (Pediculus humanus). I stedet er deres mitokondrielle genom fordelt på 18 små cirkulære kromosomer, der hver er 3-4 tusind basepar lange og har mellem 1 og 3 gener.[74] Dette mønster ses også hos andre sugende lus, men ikke hos bidende lus. Det har vist sig, at der mellem de små kromosomer kan ske rekombination.

      Mitokondriers genetiske kode afviger en anelse fra den universelle genetiske kode. Dette blev forudsagt allerede i 1973,[75] men først bevist i 1979, da forskere, der undersøgte generne i menneskets mitokondrier, slog fast, at generne benyttede sig af en alternativ kode.[76] Siden er der blevet opdaget forskellige varianter af denne alternative mitokondrielle kode.[77][78] Hos mitokondrier er de tre codons AUA, AUC og AUU tilladte start-codons.

      Afvigelser fra den universelle genetiske kode (UGC) hos mitokondrier[6]
      Organisme Codon Standard Mitokondrier
      Pattedyr AGA, AGG Arginin Stop
      Hvirvelløse dyr AGA, AGG Arginin Serin
      Svampe CUA Leucin Threonin
      Alle de ovenstående AUA Isoleucin Methionin
      UGA Stop Tryptofan

      Nogle af disse forskelle skyldes RNA-redigering (ændring af RNA-sekvensen ved f.eks. tilføjelse eller konvertering af nukleosider), som er almindeligt for mitokondrier. Tidligere troede man, at CGG i højerestående planter kodede for tryptofan i stedet for arginin; det blev dog opdaget, at codonet i den editerede RNA-sekvens var UGG, der svarer til den universelle genetiske kode for tryptofan.[79] Bemærkelsesværdigt er det, at den mitokondrielle genetiske kode hos leddyr har undergået en parallel evolution inden for samme række, således at nogle organismer translaterer AGG til aminosyren lysin.[80]

      Mitokondrielle genomer har langt færre gener end de bakterier, som mitokondrier menes at nedstamme fra. Nogle er helt gået tabt, og mange er blevet overført til cellekernen, eksempelvis dem, der koder for underenhederne i respiratorisk proteinkompleks II.[66] Nogle få organismer, f.eks. Cryptosporidium, har mitokondrier, der fuldstændig mangler DNA, muligvis fordi alle deres gener er gået tabt eller er blevet overført.[81] Hos Cryptosporidium har mitokondrierne et anderledes ATP-syntese-apparat, der gør parasitten resistent over for almindelige mitokondrie-inhibitorer såsom cyanidazid og atovaquon.

      Formering og nedarvning

      Mitokondrier deler sig ved binær fission, der minder om bakteriers formering;[68] i modsætning til bakterier er mitokondrier dog også i stand til at fusionere med andre mitokondrier.[66][82] Reguleringen af mitokondriers deling varierer fra eukaryot til eukaryot. Hos mange encellede eukaryoter er mitokondriernes vækst knyttet til cellecyklussen. Et mitokondrie kan eksempelvis dele sig synkront med cellekernen. Delings- og adskillelsesprocessen må kontrolleres nøje, således at hver dattercelle får mindst ét mitokondrie. Hos andre eukaryoter (f.eks. pattedyr) deler mitokondrierne sig hovedsageligt som respons på værtscellens energibehov og i mindre grad som led i cellecyklussen. Når en celles energibehov er stort, vil mitokondrierne vokse og dele sig. Når energibehovet derimod er lille, nedbrydes eller inaktiveres mitokondrierne. Hos flercellede eukaryoter fordeles mitokondrierne tilsyneladende tilfældigt i de to datterceller, når en celle deler sig (i modsætning til hos encellede eukaryoter). Undersøgelse af mitokondriers dynamik, det vil sige forholdet mellem mitokondriers fusion og fission, har vist, at funktionelle og strukturelle ændringer i mitokondriers morfologi spiller en vigtig rolle ved mange sygdomme.[83]

      Et individs mitokondrielle gener nedarves ikke på samme måde som generne i cellekernen. Typisk nedarves mitokondrierne kun fra den ene af forældrene. Når en menneskelig ægcelle bliver befrugtet af en sædcelle, bidrager æggets og sædens cellekerner ligeligt til zygotens DNA. Derimod stammer mitokondrierne og dermed også det mitokondrielle DNA fra ægcellen alene. Sædcellens mitokondrier trænger ind i ægcellen, men bidrager ikke med genetisk information til embryoet.[84] Tværtimod mærkes de paternelle mitokondrier med signalstoffet ubiquitin, der gør, at de senere nedbrydes i embryoet.[85] Ægcellen indeholder relativt få mitokondrier, men det er udelukkende disse, som overlever og deler sig for at forsyne organismens celler med mitokondrier. Af den grund nedarves mitokondrier næsten udelukkende maternelt (fra moren). Dette fænomen ses hos de fleste organismer, heriblandt samtlige dyrearter. Hos nogle arter kan mitokondrierne dog nedarves paternelt (fra faren). Dette er normalt hos visse nåle- og takstræer.[86] Det menes at ske ganske sjældent hos mennesker.[87] Ifølge en nylig teori forbliver mitokondrier, der forkorter mænds levetid, i systemet, fordi mitokondrier kun nedarves fra moren. Mitokondrier, der forkorter kvinders levetid, vil derimod sjældnere nå at blive videreført til næste generation, således at disse mitokondrier "vælges fra" ved naturlig selektion. Af den grund menes kvinder og dyr af hunkøn at leve længere end individer af det modsatte køn. Forfatterne bag teorien hævder, at dette er en delvis forklaring.[88]

      Det forhold, at mitokondrier nedarves fra den ene af forældrene, nedsætter sandsynligheden for genetisk rekombination mellem forskellige linjer af mitokondrier, selvom et enkelt mitokondrie kan indeholde 2-10 kopier af sit DNA. Derfor menes mitokondrier at dele sig ved binær fission. Visse studier tyder dog på, at der kan ske rekombination i mtDNA. Enzymerne, der er nødvendige for rekombination, findes i pattedyrsceller.[89] Desuden er der tegn på, at mitokondrier hos dyr kan undergå rekombination.[90] For mennesker er dataene mere usikre, men der er indirekte beviser for, at rekombination forekommer.[91][92] Hvis der ikke forekommer rekombination, udgør hele mtDNA-sekvensen et enkelt haplotype, som gør det nyttigt i studiet af en populations evolutionære historie.

      Evolutionære studier

      Fordi der stort set ikke dannes nye genkombinationer i mitokondriets DNA, er mtDNA et nyttigt værktøj i populationsgenetik og evolutionsbiologi.[93] Idet al mtDNA nedarves som en enkelt enhed (haplotype), kan videreførelsen af mtDNA fra individ til individ illustreres som et genetisk træ. Et sådant træ kan bruges til at udlede en befolknings evolutionære historie. Det klassiske eksempel er udforskningen af menneskets udvikling, og man taler om den mitokondrielle Eva, der tænkes at være ophav til alle nulevende menneskers mtDNA. Ved at undersøge og sammenligne mutationer i mtDNA fra fossiler (en metode kendt som det molekylære ur) er det muligt at finde ud af, hvornår den mitokondrielle Eva levede, og hvornår mennesket således blev en selvstændig art.[94][95] Et andet eksempel er sekventeringen af mtDNA fra knogler af neandertalere. Den relativt store forskel på mtDNA-sekvensen hos neandertalere og moderne mennesker tolkes som et bevis på, at der ikke er sket krydsninger mellem neandertalere og den moderne menneskerace.[96]

      Mitokondrielt DNA fortæller dog kun om kvindernes udvikling inden for en befolkning og derfor ikke nødvendigvis om hele befolkningens udvikling. Der kan delvist kompenseres for dette ved at undersøge paternelle gensekvenser, f.eks. Y-kromosomets ikke-rekombinerende region.[97] Ikke desto mindre må der inddrages cellekerne-DNA i undersøgelserne for at tegne et mere præcist billede af en befolknings udviklingshistorie.[98]

      Funktionsfejl og sygdomme

      Mitokondriesygdomme[redigér | redigér wikikode]

      På grund af mitokondriernes vigtige rolle i cellestofskiftet udgør skader på mitokondrier og deraf følgende funktionsfejl en væsentlig årsag til en række menneskelige sygdomme. Mitokondriesygdomme viser sig ofte som neurologiske forstyrrelser, men kan også føre til myopatidiabetes, multipel endokrinopati samt en række andre systemfejl.[99] Sygdomme forårsaget af mutationer i det mitokondrielle DNA inkluderer Kearns-Sayre-syndrom, MELAS-syndrom og Lebers arvelige opticusneuropati.[100] I hovedparten af tilfældene overføres sygdommen af en kvinde til hendes børn, idet zygoten får sine mitokondrier og dermed sit mtDNA fra ægcellen. Sygdomme som Kearns-Sayre-syndrom, Pearsons syndrom og progressiv ekstern ophthalmoplegi menes at skyldes vidtgående ændringer i mtDNA'et, mens nogle af de andre, såsom MELAS-syndrom, Lebers arvelige opticusneuropati og MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers), skyldes punktmutationer i mtDNA.[99]

      Ved andre sygdomme fører defekter i cellekernens gener til funktionsfejl hos mitokondriernes proteiner. Dette er tilfældet for Friedreichs ataksi, arvelig spastisk paraplegi samt Wilsons sygdom.[101] Disse sygdomme nedarves dominant ligesom de fleste andre genetiske sygdomme. Mutationer i de af cellekernens gener, der koder for de af mitokondriets enzymer, der foretager oxidativ fosforylering, kan føre til underskud af coenzym Q10 og Barths syndrom.[99] Hvis et individ er prædisponeret for en mitokondriel sygdom, kan miljømæssige faktorer have en udløsende virkning. Eksempelvis menes der at være en forbindelse mellem udsættelse for pesticider og senere udbrud af Parkinsons sygdom.[102][103]

      Andre sygdomme med relation til funktionsfejl i mitokondrierne omfatter skizofreni,[104] bipolar affektiv sindslidelsedemensAlzheimers sygdom,[105] Parkinsons sygdom, epilepsihjerte-kar-sygdom,[106] retinitis pigmentosa og diabetes mellitus.[107][108] Den fælles årsag til disse sygdomme menes at være celleskade som følge af oxidativ stress.

      Mitokondrie-medieret oxidativ stress spiller en rolle ved kardiomyopati hos patienter med type-2 diabetes. Øget fedtsyretilførsel til hjertet får fedtsyreoptagelsen i kardiomyocytterne til at stige, hvilket medfører en øget oxidation af fedtsyrer i disse celler. Processen øger mængden af reduktionsækvivalenter (NADH og FADH2) til elektrontransportkæden i mitokondrierne, hvilket kan øge mængden af reaktive iltradikaler, idet flere elektroner "springer over" elektrontransportkæden og binder sig til ilt. Iltradikalerne øger indstrømningen af hydrogenioner (H+) til matrix via adenin-nukleotid-translokatoren (ANT), således at færre hydrogenioner passerer ATP-syntase-komplekset og bidrager til ATP-syntesen (man siger, at mitokondriet "frakobles"). Frakoblingen fører til øget iltforbrug i mitokondriet, hvilket øger oxidationen af fedtsyrer. På denne måde starter en selvforstærkende proces, der frakobler mitokondriet yderligere. Selvom iltforbruget stiger, følger ATP-syntesen ikke med, fordi mange af hydrogenionerne som nævnt diffunderer ind i matrix uden at bidrage med energi til ATP-syntesen. Den mindskede ATP-mængde fører til energiunderskud, der svækker muskelsammentrækningen. Problemet forværres af, at det sarkoplasmatiske reticulum får sværere ved at frigive calciumioner (Ca2+), og at mitokondrierne får sværere ved at optage Ca2+, hvilket mindsker mængden af Ca2+ i cytosolen ved sammentrækning. Den mindskede Ca2+-mængde svækker sammentrækningen yderligere; samtidig sænker den aktiviteten af dehydrogenase og dermed også ATP-syntesen.[109]

      Mitokondrier og aldringsprocessen

      Som nævnt kan de energirige elektroner fra NADH og FADH2 reagere med ilt og danne reaktive iltradikaler, som udsætter mitokondrierne for oxidativ stress. Den oxidative stress mentes at føre til hyppige mutationer i det mitokondrielle DNA (mtDNA).[110] Sammenhængen mellem oxidativ stress og mutationer i mtDNA blev udtænkt allerede i 1956.[111] Den oxidative stress mentes at starte en kædereaktion, idet mutationerne på mtDNA kunne føre til ændret enzymaktivitet og dermed yderligere oxidativ stress. På baggrund af beregninger på antallet af mutationer observeret i mitokondrielt DNA[112] skønnes det dog nu, at der kun sker én mutation i mitokondrielt DNA hvert 7884. år (10-7 til 10-9 pr. base pr. år regnet fra den tidligste stamfar til mennesker og aber), hvilket stemmer overens med skøn over mutationsgraden i autosomalt DNA (10-8 pr. base pr. generation).[113]

      Mitokondrier kan undergå forskellige ændringer i forbindelse med aldringsprocessen.[114] Væv fra ældre patienter viser nedsat aktivitet hos enzymerne i respirationskæden.[115] Muteret mtDNA ses dog kun i ca. 0,2 % af meget gamle celler.[116] Sletning af dele af det mitokondrielle genom menes at føre til øget oxidativ stress og hjernecelledød, som kan give Parkinsons sygdom.[117] Debatten går dog på, om mitokondrielle ændringer er årsag til aldringsprocessen eller blot en følge heraf. Et forsøg på mus viste, at flere mutationer i mtDNA førte til forkortet levetid, men ikke en øget mængde iltradikaler.[118] Normale mus ser dog ikke ud til at akkumulere mutationer i deres mtDNA med alderen, hvilket sår tvivl om sammenhængen mellem mutationer i mtDNA og den "naturlige" aldringsproces.

      Noter

      For videnskabelige tidsskrifter angiver volume årgang og issue nummer.

       Denne artikel gengiver public domain-materiale fra NCBI-dokumentet "Science Primer". (engelsk)
      1. ^ Taylor, Steven W., et al. 'Characterization of the human heart mitochondrial proteome'. I Nature Biotechnology, volume 21, issue 3 (marts 2003), s. 281–6. DOI:10.1038/nbt793. PMID 12592411. (engelsk)
      2. ^ Zhang, Jun, et al. 'Systematic Characterization of the Murine Mitochondrial Proteome Using Functionally Validated Cardiac Mitochondria'. I Proteomics, volume 8, issue 8 (2008), s. 1564-1575. DOI:10.1002/pmic.200700851. PMC 2799225. PMID 18348319. (engelsk)
      3. Hop op til:a b c d e Ernster, Lars, og Gottfried Schatz. 'Mitochondria: a historical review'. I The Journal of Cell Biology, volume 91, issue 3, part 2, 227s–255s. DOI:10.1083/jcb.91.3.227s. PMC 2112799. PMID 7033239. (engelsk)
      4. ^ Ernster citerer Meves, Friedrich. 'Die Chondriosomen als Träger erblicher Anlagen. Cytologische Studien am Hühnerembryo' (tysk). I Archiv für mikroskopische Anatomie, volume 72, issue 1 (maj 1908), s. 816–867. DOI:10.1007/BF02982402.
      5. ^ Siekevitz, Philip. 'Powerhouse of the cell'. I Scientific American, volume 1 (1957), s. 131–140. (engelsk)
      6. Hop op til:a b c d e f g h i j k Alberts, Bruce, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, og Peter Walter. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Publishing Inc., 1994, ISBN 0-8153-3218-1. (engelsk)
      7. Hop op til:a b Herrmann, Johannes M., og Walter Neupert. 'Protein transport into mitochondria'. I Current Opinion in Microbiology, volume 3, issue 2 (april 2000), s. 210–214. DOI:10.1016/S1369-5274(00)00077-1. PMID 10744987. (engelsk)
      8. Hop op til:a b Chipuk, J.E., L. Bouchier-Hayes, og D.R. Green. 'Mitochondrial outer membrane permeabilization during apoptosis: the innocent bystander scenario'. I Cell Death and Differentiation, volume 13, issue 8 (2006), s. 1396–1402. DOI:10.1038/sj.cdd.4401963. PMID 16710362. (engelsk)
      9. Hop op til:a b c Hayashi, Taruo, et al. 'MAM: more than just a housekeeper'. I Trends in Cell Biology, volume 19, issue 2 (februar 2009), s. 81–8. DOI:10.1016/j.tcb.2008.12.002. PMC 2750097. PMID 19144519. (engelsk)
      10. ^ McMillin, Jeanie B., og William Dowhan. 'Cardiolipin and apoptosis'. I Biochimica Et Biophysica Acta, volume 1585, issues 2-3 (december 2002), s. 97–107. DOI:10.1016/S1388-1981(02)00329-3. PMID 12531542. (engelsk)
      11. ^ Mannella, Carmen A. 'Structure and dynamics of the mitochondrial inner membrane cristae'. I Biochimica Et Biophysica Acta, volume 1763, issues 5-6 (maj-juni 2006), s. 542–548. DOI:10.1016/j.bbamcr.2006.04.006. PMID 16730811. (engelsk)
      12. ^ Thar, Roland, og Michael Kühl. 'Propagation of electromagetic radiation in mitochondria?' (PDF). I Journal of Theoretical Biology, volume 230, issue 2 (2004), s. 261–270. DOI:10.1016/j.jtbi.2004.05.021. (engelsk)
      13. Hop op til:a b c d Anderson, S., et al. 'Sequence and organization of the human mitochondrial genome'. I Nature, volume 290, issue 5806 (9. april 1981), s. 427–465. DOI:10.1038/290457a0. PMID 7219534. (engelsk)
      14. Hop op til:a b c d Rizzuto, Rosario, et al. 'Ca2+ transfer from the ER to mitochondria: when, how and why'. I Biochimica et Biophysica Acta, volume 1787, issue 11 (november 2009), s. 1342–51. DOI:10.1016/j.bbabio.2009.03.015. PMC 2730423. PMID 19341702. (engelsk)
      15. Hop op til:a b de Brito, Olga Martins, og Luca Scorrano. 'An intimate liaison: spatial organization of the endoplasmic reticulum–mitochondria relationship'. I The EMBO Journal, volume 29, issue 16 (2010), s. 2715–2723. DOI:10.1038/emboj.2010.177. PMC 2924651. PMID 20717141. (engelsk)
      16. Hop op til:a b Vance, J.E., og Y.J. Shiao. 'Intracellular trafficking of phospholipids: import of phosphatidylserine into mitochondria'. I Anticancer Research, volume 16, issue 3B (1996), s. 1333–9. PMID 8694499. (engelsk)
      17. Hop op til:a b c Lebiedzinska, Magdalena, et al. 'Interactions between the endoplasmic reticulum, mitochondria, plasma membrane and other subcellular organelles'. I The International Journal of Biochemistry and Cell Biology, volume 41, issue 10 (oktober 2009), s. 1805–16. DOI:10.1016/j.biocel.2009.02.017. PMID 19703651 (engelsk)
      18. ^ Twig, Gilad, et al. 'Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy'. I The EMBO Journal, volume 27, issue 2 (2008), s. 433–446. DOI:10.1038/sj.emboj.7601963. PMC 2234339. PMID 18200046. (engelsk)
      19. Hop op til:a b c d e Osman, Christof, Dennis R. Voelker, og Thomas Langer. 'Making heads or tails of phospholipids in mitochondria'. I The Journal of Cell Biology, volume 192, issue 1 (2011), s. 7–16. DOI:10.1083/jcb.201006159. PMC 3019561. PMID 21220505. (engelsk)
      20. ^ Kornmann, Benoît, et al. 'An ER-Mitochondria Tethering Complex Revealed by a Synthetic Biology Screen'. I Science, volume 325, issue 24 (2009), s. 477–481. DOI:10.1126/science.1175088. PMC 2933203. PMID 19556461. (engelsk)
      21. ^ Rusiñol, A.E., et al. 'A Unique Mitochondria-associated Membrane Fraction from Rat Liver Has a High Capacity for Lipid Synthesis and Contains Pre-Golgi Secretory Proteins Including Nascent Lipoprotein'. I The Journal of Biological Chemistry, volume 269, issue 44 (1994), s. 27494–27502. PMID 7961664. (engelsk)
      22. ^ (engelsk) Decuypere, Jean-Paul, et al. 'The IP3 receptor–mitochondria connection in apoptosis and autophagy'. I Biochimica et Biophysica Acta, volume 1813, issue 5 (maj 2011), s. 1003–13. DOI:10.1016/j.bbamcr.2010.11.023. PMID 21146562.
      23. Hop op til:a b Henze, Katrin, og William Martin. 'Evolutionary biology: essence of mitochondria'. I Nature, volume 426, issue 6963 (13. november 2003), s. 127–8. DOI: 10.1038/426127a. PMID 14614484. (engelsk)
      24. ^ Rappaport, L., P. Oliviero, og J.L. Samuel. 'Cytoskeleton and mitochondrial morphology and function'. I Molecular and Cellular Biochemistry, volume 184, issues 1-2 (1998), s. 101–105. DOI:10.1023/A:1006843113166. (engelsk)
      25. ^ Tang, Ho Lam, et al. 'Vimentin supports mitochondrial morphology and organization'. I Biochemical Journal, volume 410, issue 1 (2007), s. 141–6. DOI:10.1042/BJ20071072. PMID 17983357. (engelsk)
      26. ^ Geneser, Finn, et al. Genesers histologi, 1. udgave, s. 95. København: Munksgaard, 2012, ISBN 978-87-628-0396-1.
      27. ^ Geneser, Finn, et al. Genesers histologi, 1. udgave, s. 98.
      28. ^ Campbell, Neil A.; Brad Williamson, og Robin J. Heyden. Biology: Exploring Life. Boston, Massachusetts: Pearson Prentice Hall, 2006. ISBN 0-13-250882-6. (engelsk)
      29. ^ Alberts, Bruce, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, og Peter Walter. Molecular Biology of the Cell, 5. udgave, s. 824. New York: Garland Publishing Inc., 2008, ISBN 978-0-8153-4106-2. (engelsk)
      30. Hop op til:a b c d e f Voet, Donald; Judith G. Voet, og Charlotte W. Pratt. Fundamentals of Biochemistry, 2. udgave. John Wiley and Sons, Inc., 2006. (engelsk)
      31. ^ Rich, P.R. 'The molecular machinery of Keilin's respiratory chain'. I Biochemical Society Transactions, volume 31, part 6 (2003), s. 1095–1105. DOI:10.1042/BST0311095. PMID 14641005. (engelsk)
      32. ^ Stoimenova, Maria, et al. 'Nitrite-driven anaerobic ATP synthesis in barley and rice root mitochondria'. I Planta, volume 226, issue 2 (2007), s. 465–74. DOI:10.1007/s00425-007-0496-0. PMID 17333252. (engelsk)
      33. ^ King, A., M.A. Selak, og E. Gottlieb. 'Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer'. I Oncogene, volume 25, issue 34 (2006), s. 4675–4682. DOI:10.1038/sj.onc.1209594. PMID 16892081. (engelsk)
      34. ^ Huang, Hai, og Kenneth G. Manton. 'The role of oxidative damage in mitochondria during aging: A review'. I Frontiers in Bioscience, volume 9 (2004), s. 1100–1117. DOI:10.2741/1298. PMID 14977532. (engelsk)
      35. ^ Mitchell, Peter, og Jennifer Moyle. 'Chemiosmotic hypothesis of oxidative phosphorylation'. I Nature, volume 213, issue 5072 (14. januar 1967), s. 137–9. DOI:10.1038/213137a0. PMID 4291593. (engelsk)
      36. ^ Mitchell, Peter. 'Proton current flow in mitochondrial systems'. I Nature, volume 25, issue 5095 (24. juni 1967), s. 1327-8. DOI:10.1038/2141327a0. PMID 6056845. (engelsk)
      37. ^ Nobel Foundation. 'Chemistry 1997'. Besøgt 12. september 2012. (engelsk)
      38. Hop op til:a b Mozo, Julien, et al. 'Thermoregulation: What Role for UCPs in Mammals and Birds?'. I Bioscience Reports, volume 25, issues 3–4 (november 2005), s. 227–249. DOI:10.1007/s10540-005-2887-4. PMID 16283555.
      39. ^ Nicholls, David G., og Olov Lindberg. 'Brown-adipose-tissue mitochondria. The influence of albumin and nucleotides on passive ion permeabilities'. I European Journal of Biochemistry, volume 37, issue 3 (1973), s. 523–30. DOI:10.1111/j.1432-1033.1973.tb03014.x. PMID 4777251. (engelsk)
      40. Hop op til:a b Siegel, George J. (ansvarshavende redaktør), et al. Basic Neurochemistry, 6. udgave. Lippincott Williams & Wilkins, ISBN 0-397-51820-X. (engelsk)
      41. Hop op til:a b Rossier, Michael F. 'T channels and steroid biosynthesis: in search of a link with mitochondria'. I Cell Calcium, volume 40, issue 2 (2006), s. 155–64. DOI:10.1016/j.ceca.2006.04.020. PMID 16759697. (engelsk)
      42. ^ Brighton, Carl T., og Robert M. Hunt. 'Mitochondrial calcium and its role in calcification'. I Clinical Orthopaedics and Related Research, volume 100, issue 100 (1973), s. 406–416. DOI:10.1097/00003086-197405000-00057. PMID 4134194. (engelsk)
      43. ^ Brighton, Carl T., og Robert M. Hunt. 'The role of mitochondria in growth plate calcification as demonstrated in a rachitic model'. I Journal of Bone and Joint Surgery, volume 60-A (1978), s. 630-639. (engelsk)
      44. ^ Pizzo, Paola, og Tullio Pozzan. 'Mitochondria–endoplasmic reticulum choreography: structure and signaling dynamics'. I Trends in Cell Biology, volume 17, issue 10 (oktober 2007), s. 511–517. DOI:10.1016/j.tcb.2007.07.011. PMID 17851078. (engelsk)
      45. ^ Miller, Richard J. 'Mitochondria – the kraken wakes!'. I Trends in Neurosciences, volume 21, issue 3 (marts 1998), s. 95–97. DOI:10.1016/S0166-2236(97)01206-X. (engelsk)
      46. ^ Green, Douglas R. 'Apoptotic pathways: the roads to ruin'. I Cell, volume 94, issue 6 (september 1998), s. 695–8. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81728-6. PMID 9753316. (engelsk)
      47. ^ (engelsk) Hajnóczky, György, et al. 'Mitochondrial calcium signalling and cell death: approaches for assessing the role of mitochondrial Ca2+ uptake in apoptosis'. I Cell Calcium, volume 40, issues 5–6 (2006), s. 553–60. DOI:10.1016/j.ceca.2006.08.016. PMC 2692319. PMID 17074387.
      48. Hop op til:a b McBride, Heidi M.; Margaret Neuspiel, og Sylwia Wasiak. 'Mitochondria: more than just a powerhouse'. I Current Biology, volume 16, issue 14 (25. juli 2006), R551–60. DOI:10.1016/j.cub.2006.06.054. PMID 16860735. (engelsk)
      49. ^ Oh-hama, Tamiko. 'Evolutionary consideration on 5-aminolevulinate synthase in nature'. I Origin of Life and Evolution of Biospheres, volume 27, issue 4 (august 1997), s. 405–12. DOI:10.1023/A:1006583601341. PMID 9249985. (engelsk)
      50. ^ Weinberg, Frank, og Chandel, Navdeep S. 'Mitochondrial Metabolism and Cancer'. I Annals of the New York Academy of Sciences, volume 1177, issue 1 (oktober 2009), s. 66–73. DOI:10.1111/j.1749-6632.2009.05039.x. ISSN 0077-8923]. (engelsk)
      51. ^ Moreno-Sánchez, Rafael, Sara Rodríguez-Enríquez, Alvaro Marín-Hernández, og Emma Saavedra. 'Energy metabolism in tumor cells'. I The FEBS Journal, volume 274, issue 6 (2007), s. 1393–1418. DOI:10.1111/j.1742-4658.2007.05686.x. ISSN 1742-464X. PMID 17302740. (engelsk)
      52. ^ Pedersen, Peter L. 'ATP Synthase: The machine that makes ATP'. I Current Biology, volume 4, issue 12 (1994), s. 1138–1141. DOI:10.1016/S0960-9822(00)00257-8. ISSN 0960-9822]. (engelsk)
      53. ^ Pattappa, Girish, Hannah K. Heywood, Joost D. de Bruijn, og David A. Lee. 'The metabolism of human mesenchymal stem cells during proliferation and differentiation'. I Journal of Cellular Physiology, volume 226, issue 10 (2011), s. 2562–2570. DOI:10.1002/jcp.22605. ISSN 0021-9541. (engelsk)
      54. ^ Agarwal, Bhawana. 'A role for anions in ATP synthesis and its molecular mechanistic interpretation'. I Journal of Bioenergetics and Biomembranes, volume 43, issue 3 (2011), s. 299–310. DOI:10.1007/s10863-011-9358-3. ISSN 0145-479X]. (engelsk)
      55. ^ (engelsk) Sweet, S., og G. Singh. 'Changes in mitochondrial mass, membrane potential, and cellular adenosine triphosphate content during the cell cycle of human leukemic (HL-60) cells'. I Journal of Cellular Physiology, volume 180, issue 1 (juli 1999), s. 91–96. DOI:10.1002/(SICI)1097-4652(199907)180:1<91::AID-JCP10>3.0.CO;2-6. ISSN 0021-9541.
      56. Hop op til:a b Futuyma, D.J. 'On Darwin's Shoulders'. I Natural History, volume 114, issue 9 (2005), s. 64–68. (engelsk)
      57. ^ Emelyanov, Victor V. 'Mitochondrial connection to the origin of the eukaryotic cell'. I European Journal of Biochemistry, volume 270, issue 8 (2003), s. 1599–1618. DOI:10.1046/j.1432-1033.2003.03499.x. PMID 12694174. (engelsk)
      58. ^ Gray, Michael W., Gertraud Burger, og B. Franz Lang. 'Mitochondrial evolution'. I Science, volume 283, issue 5407 (marts 1999), 1476–81. DOI:10.1126/science.283.5407.1476. PMID 10066161. (engelsk)
      59. ^ Thrash, J. Cameron, et al. 'Phylogenomic evidence for a common ancestor of mitochondria and the SAR11 clade'. I Scientific Reports, volume 1 (juni 2011). DOI:10.1038/srep00013. (engelsk)
      60. ^ O'Brien, Thomas W. 'Properties of human mitochondrial ribosomes'. I IUBMB Life, volume 55, issue 9 (september 2003), s. 505–13. DOI:10.1080/15216540310001626610. PMID 14658756. (engelsk)
      61. ^ Sagan, Lynn. 'On the origin of mitosing cells'. I Journal of Theoretical Biology, volume 14, issue 3 (marts 1967), s. 255–274. DOI:10.1016/0022-5193(67)90079-3. PMID 11541392. (engelsk)
      62. ^ Emelyanov, Victor V. 'Rickettsiaceae, rickettsia-like endosymbionts, and the origin of mitochondria'. I Bioscience Reports, volume 21, issue 1 (2001), s. 1–17. DOI:10.1023/A:1010409415723. PMID 11508688. (engelsk)
      63. ^ Feng, Da-Fei, Glen Cho, og Russell F. Doolittle. 'Determining divergence times with a protein clock: Update and reevaluation'. I Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, volume 94, issue 24 (november 1997), s. 13028–13033. DOI:10.1073/pnas.94.24.13028. PMC 24257. PMID 9371794. (engelsk)
      64. ^ Cavalier-Smith, T. 'Archamoebae: the ancestral eukaryotes?'. I Biosystems, volume 25, issues 1–2 (1991), s. 25–38. DOI:10.1016/0303-2647(91)90010-I. PMID 1854912. (engelsk)
      65. ^ Andersson, G.E.; Olof Karlberg, Björn Canbäck, og Charles G. Kurland. 'On the origin of mitochondria: a genomics perspective'. I Philosophical Transactions of The Royal Society of London, B, Biological Sciences, volume 358, issue 1429 (januar 2003), s. 165–77; diskussion s. 177–9. DOI:10.1098/rstb.2002.1193. PMC 1693097. PMID 12594925. (engelsk)
      66. Hop op til:a b c d Chan, David C. 'Mitochondria: Dynamic Organelles in Disease, Aging, and Development'. I Cell, volume 125, issue 7 (30. juni 2006), s. 1241-1252. DOI:10.1016/j.cell.2006.06.010. PMID 16814712. (engelsk)
      67. ^ Wiesner, Rudolf J., Caspar J. Rüegg, og Ingo Morano. 'Counting target molecules by exponential polymerase chain reaction, copy number of mitochondrial DNA in rat tissues'. I Biochimica Et Biophysica Acta, volume 183, issue 2 (1992), s. 553–559. DOI:10.1016/0006-291X(92)90517-O. PMID 1550563. (engelsk)
      68. Hop op til:a b Geneser, Finn, et al. Genesers histologi, 1. udgave, s. 97.
      69. ^ Fukuhara, H. et al. 'Linear mitochondrial DNAs of yeasts: frequency of occurrence and general features'. I Molecular and Cellular Biolology, volume 13, issue 4 (april 1993), s. 2309–2314. PMC 359551. PMID 8455612. (engelsk)
      70. ^ Bernardi, Giorgio. 'Intervening sequences in the mitochondrial genome'. I Nature, volume 276, issue 5688 (7. december 1978), s. 558–559. DOI:10.1038/276558a0. PMID 214710. (engelsk)
      71. ^ Hebbar, Sharda K., Scott M. Belcher, og Philip S. Perlman. 'A maturase-encoding group IIA intron of yeast mitochondria self-splices in vitro'. I Nucleic Acids Research, volume 20, issue 7 (april 1992), s. 1747–54. DOI:10.1093/nar/20.7.1747. PMC 312266. PMID 1579468. (engelsk)
      72. ^ Gray, Michael W., et al. 'Genome structure and gene content in protist mitochondrial DNAs'. I Nucleic Acids Research, volume 26, issue 4 (februar 1998), s. 865–878. DOI:10.1093/nar/26.4.865. PMC 147373. PMID 9461442. (engelsk)
      73. ^ Gray, Michael W., B. Franz Lang, og Gertraud Burger. 'Mitochondria of protists'. I Annual Reviews of Genetics, volume 38 (2004), s. 477–524. DOI:10.1146/annurev.genet.37.110801.142526. PMID 15568984. (engelsk)
      74. ^ Shao, Renfu, Ewen F. Kirkness, og Stephen C. Barker. 'The single mitochondrial chromosome typical of animals has evolved into 18 minichromosomes in the human body louse, Pediculus humanus'. I Genome Research, volume 19, issue 5 (marts 2009), s. 904–12. DOI:[http://genome.cshlp.org/content/19/5/904 10.1101/gr.083188.108. PMC 2675979. PMID 19336451. (engelsk)
      75. ^ Crick, Francis H.C., og L.E. Orgel. 'Directed panspermia'. I Icarus, volume 19 (1973), s. 341-346. Citat s. 344: "It is a little surprising that organisms with somewhat different codes do not coexist." (Se 29+ Evidences for Macroevolution: Part 1 for yderligere information). (engelsk)
      76. ^ Barrell, B.G., A.T. Bankier, og J. Drouin. 'A different genetic code in human mitochondria'. I Nature, volume 282, issue 5735 (1979), s. 189–194. DOI:10.1038/282189a0. PMID 226894. (engelsk)
      77. ^ Se 'The Genetic Codes'. Compiled by Andrzej (Anjay) Elzanowski and Jim Ostell. National Center for Biotechnology Information (NCBI), Bethesda, Maryland, USA (engelsk).
      78. ^ Jukes, T.H., og S. Osawa. 'The genetic code in mitochondria and chloroplasts'. I Experientia, volume 46, issues 11–12 (1. december 1990), s. 1117–26. DOI:10.1007/BF01936921. PMID 2253709. (engelsk)
      79. ^ Hiesel, R., B. Wissinger, W. Schuster, A. Brennicke. 'RNA editing in plant mitochondria'. I Science, volume 246, issue 4937 (2006), s. 1632–4. 10.1126/science.2480644. PMID 2480644. (engelsk)
      80. ^ Abascal, Federico, David Posada, Robin D. Knight, og Rafael Zardoya. 'Parallel Evolution of the Genetic Code in Arthropod Mitochondrial Genomes'. I PLoS Biology, volume 4, issue 5 (2006), s. 0711–0718. DOI:10.1371/journal.pbio.0040127. PMC 1440934. PMID 16620150. (engelsk)
      81. ^ Henriquez, Fiona L., et al. 'The unusual mitochondrial compartment of Cryptosporidium parvum'. I Trends in Parasitology, volume 21, issue 2 (februar 2005), s. 68–74. DOI:10.1016/j.pt.2004.11.010. PMID 15664529. (engelsk)
      82. ^ Hermann, Greg J., et al. 'Mitochondrial Fusion in Yeast Requires the Transmembrane GTPase Fzo1p'. I The Journal of Cell Biology, volume 143, issue 2 (oktober 1998), s. 359–373. DOI:10.1083/jcb.143.2.359. PMC 2132826. PMID 9786948. (engelsk)
      83. ^ Seo, Arnold Y., et al. 'New insights into the role of mitochondria in aging: mitochondrial dynamics and more'. I Journal of Cell Science, volume 123, issue 15 (august 2010), s. 2533–42. DOI:10.1242/jcs.070490. PMC 2912461. PMID 20940129. (engelsk)
      84. ^ Kimball, J.W. 'Sexual Reproduction in Humans: Copulation and Fertilization'Kimball's Biology Pages(2006) (baseret på Biology, 6th edition, 1996). (engelsk)
      85. ^ Sutovsky, Peter, et al. (1999). 'Ubiquitin tag for sperm mitochondria'. I Nature, volume 402, issue 6760 (november 1999), s. 371–372. DOI:10.1038/46466. PMID 10586873. (engelsk)
      86. ^ Mogensen, H. Lloyd. 'The Hows and Whys of Cytoplasmic Inheritance in Seed Plants'. I American Journal of Botany, volume 83, issue 3 (marts 1996), s. 383–404. 10.2307/2446172. JSTOR 2446172. (engelsk)
      87. ^ Johns, Donald R. 'Paternal transmission of mitochondrial DNA is (fortunately) rare'. I Annals of Neurology, volume 54, issue 4 (2003), s. 422–4. DOI:10.1002/ana.10771. PMID 14520651. (engelsk)
      88. ^ Se 'Fruit flies offer DNA clue to why women live longer'. (engelsk) BBC Health, 2. august 2012.
      89. ^ Thyagarajan, Bhaskar, Rodolfo A. Padua, og Colin Campbell. 'Mammalian mitochondria possess homologous DNA recombination activity'. I The Journal of Biological Chemistry, volume 271, issue 44 (1996), s. 27536–27543. DOI:10.1074/jbc.271.44.27536. PMID 8910339. (engelsk)
      90. ^ Lunt, David H., og Bradley C. Hyman. 'Animal mitochondrial DNA recombination'. I Nature, volume 387, issue 6630 (15. maj 1997), s. 247. DOI:10.1038/387247a0. PMID 9153388. (engelsk)
      91. ^ Eyre-Walker, Adam, Noel H. Smith, og John Maynard Smith. 'How clonal are human mitochondria?'. I Proceedings of The Royal Society of London, B, Biological Sciences, volume 266, issue 1418 (marts 1999), s. 477–483. DOI:10.1098/rspb.1999.0662. PMC 1689787. PMID 10189711. (engelsk)
      92. ^ Awadalla, Philip, Adam Eyre-Walker, og John Maynard Smith. 'Linkage Disequilibrium and Recombination in Hominid Mitochondrial DNA'. I Science, volume 286, issue 5449 (24. december 1999), s. 2524–2525. DOI:10.1126/science.286.5449.2524. PMID 10617471. (engelsk)
      93. ^ Castro, J.A., A. Picornell, og M. Ramon. 'Mitochondrial DNA: a tool for populational genetics studies'. I International Microbiology, volume 1, issue 4 (1998), s. 327–32. PMID 10943382. (engelsk)
      94. ^ Cann, Rebecca L., Mark Stoneking, og Allan C. Wilson. 'Mitochondrial DNA and human evolution'. I Nature, volume 325, issue 6099 (januar 1987), s. 31–36. DOI:10.1038/325031a0. PMID 3025745. (engelsk)
      95. ^ Torroni, Antonio, et al. 'Harvesting the fruit of the human mtDNA tree'. I Trends in Genetics, volume 22, issue 6 (juni 2006), s. 339–45. DOI:10.1016/j.tig.2006.04.001. PMID 16678300. (engelsk)
      96. ^ Krings, Matthias, et al. 'Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans'. I Cell, volume 90, issue 1 (juli 1997), s. 19–30. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80310-4. PMID 9230299. (engelsk)
      97. ^ Garrigan, D., og M.F. Hammer. 'Reconstructing human origins in the genomic era'. I Nature Reviews: Genetics, volume 7, issue 9 (2006), s. 669–80. DOI:10.1038/nrg1941. PMID 16921345. (engelsk)
      98. ^ Harding, R.M., et al. 'Archaic African and Asian lineages in the genetic ancestry of modern humans'. I American Journal of Human Genetics, volume 60, issue 4 (april 1997), s. 772–89. PMC 1712470. PMID 9106523. (engelsk)
      99. Hop op til:a b c Zeviani, Massiano, og Stefano Di Donato. 'Mitochondrial disorders'. I Brain, volume 127, part 1 (2004), s. 2153–2172. DOI:10.1093/brain/awh259. PMID 15358637. (engelsk)
      100. ^ Taylor, William R., og Doug M. Turnbull. 'MITOCHONDRIAL DNA MUTATIONS IN HUMAN DISEASE'. I Nature Reviews Genetics, volume 6, issue 5 (2005), s. 389–402. DOI:10.1038/nrg1606. PMC 1762815. PMID 15861210. (engelsk)
      101. ^ Chinnery, P.F., og E.A. Schon. 'Mitochondria'. I Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, volume 74, issue 9 (2003), s. 1188–99. DOI:10.1136/jnnp.74.9.1188. PMC 1738655. PMID 12933917. (engelsk)
      102. ^ Sherer, Todd B., Ranjita Betarbet, og J. Timothy Greenamyre. 'Environment, mitochondria, and Parkinson's disease'. I The Neuroscientist, volume 8, issue 3 (2002), s. 192–7. DOI:10.1177/1073858402008003004. PMID 12061498. (engelsk)
      103. ^ Gomez C., M.J. Bandez, og A. Navarro. 'Pesticides and impairment of mitochondrial function in relation with the parkinsonian syndrome'. I Frontiers in Bioscience, volume 12 (2007), s. 1079–93. DOI:10.2741/2128. PMID 17127363. (engelsk)
      104. ^ Gardner, Ann, og Richard G. Boles. 'Is a "Mitochondrial Psychiatry" in the Future? A Review'. I Current Psychiatry Review, volume 1, issue 3 (2005), s. 255–271. DOI:10.2174/157340005774575064. (engelsk)
      105. ^ Lim, Yun-An, et al. 'Abeta and human amylin share a common toxicity pathway via mitochondrial dysfunction'. I Proteomics, volume 10, issue 8 (2010), s. 1621–33. DOI:10.1002/pmic.200900651. PMID 20186753. (engelsk)
      106. ^ Lesnefsky, Edward J., et al. 'Mitochondrial dysfuntion in cardiac disease: ischemia-reperfusion, aging and heart failure'. I Journal of Molecular and Cellular Cardiology, volume 33, issue 6 (juni 2001), s. 1065–1089. DOI:10.1006/jmcc.2001.1378. PMID 11444914. (engelsk)
      107. ^ Schapira, Anthony H.V. 'Mitochondrial disease'. I The Lancet, volume 368, issue 9529 (2006), s. 70–82. DOI:10.1016/S0140-6736(06)68970-8. PMID 16815381. (engelsk)
      108. ^ Pieczenik, Steve R., og John Neustadt. 'Mitochondrial dysfunction and molecular pathways of disease'. I Experimental and Molecular Pathology, volume 83, issue 1 (august 2007), s. 84–92. DOI:10.1016/j.yexmp.2006.09.008. PMID 17239370. (engelsk)
      109. ^ Bugger, Heiko, og E. Dale Abel. 'Mitochondria in the diabetic heart'. I Cardiovascular Research, volume 88, issue 2 (2010), s. 229–240. DOI:10.1093/cvr/cvq239. (engelsk)
      110. ^ Richter, C., J. Park, og B.N. Ames. 'Normal oxidative damage to mitochondrial and nuclear DNA is extensive'. I Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, volume 85, issue 17 (september 1988), s. 6465–6467. DOI:10.1073/pnas.85.17.6465. PMC 281993. PMID 3413108. (engelsk)
      111. ^ Harman, D. 'Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry'. I Journal of Gerontology, volume 11, issue 3 (1956), s. 298–300. PMID 13332224. (engelsk)
      112. ^ Soares, Pedro, et al. 'Correcting for Purifying Selection: An Improved Human Mitochondrial Molecular Clock'. I American Journal of Human Genetics, volume 84, issue 6 (12. juni 2009), s. 740–759. (engelsk)
      113. ^ Nachman, Michael W., og Susan L. Crowell. 'Estimate of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans'. I Genetics, volume 156 (september 2000), s. 297-304. (engelsk)
      114. ^ Se 'Mitochondria and Aging' (engelsk).
      115. ^ Boffoli, D., et al. 'Decline with age of the respiratory chain activity in human skeletal muscle'. I Biochimica et Biophysica Acta, volume 1226, issue 1 (1994), s. 73–82. DOI:10.1016/0925-4439(94)90061-2. PMID 8155742. (engelsk)
      116. ^ de Grey, Aubrey. 'Mitochondrial Mutations in Mammalian Aging: An Over-Hasty About-Turn?' I Rejuvenation Research, volume 7, issue 3 (efterår 2004), s. 171–4. DOI:10.1089/rej.2004.7.171. PMID 15588517. (engelsk)
      117. ^ Bender, A., et al. 'High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease'. I Nature Genetics, volume 38, issue 5 (2006), s. 515–517. DOI:10.1038/ng1769. PMID 16604074. (engelsk)
      118. ^ Trifunovic, Aleksandra, et al. 'Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production'. I Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, volume 102, issue 50 (2005), s. 17993–8. DOI:10.1073/pnas.0508886102. PMC 1312403. PMID 16332961. (engelsk)

       

Leave a Reply