(Dansk oversættelse øverst, original engelsk tekst nederst)

Uoverensstemmelser og tvivlsom pålidelighed i publikationen ”Immunterapi af metastatisk cancer i tyktarm/endetarm med vitamin D-bindende protein-afledt makrofager-aktiverende GcMAF” (artikel af Yamamoto med flere)

Denne kritik er skrevet af:
Ana Ugarte
Gauthier Bouche
Lydie Meheus

d. 24 Jul 2014

DOI: 10,1007 / s00262-014-1587-y
Citer denne artikel således: Ugarte, A., Bouche, G. & Meheus, L. Cancer Immunol Immunother (2014) 63: 1347. doi: 10,1007 / s00262-014-1587- y

Denne kommentar refererer til en artikel som er tilgængelig på:
http://dx.doi.org/10.1007/s00262-007-0431-z .

Efter at flere patienter har spurgt vores organisation, Anticancer Fond, www.anticancerfund.org , om GcMAF ( Gc protein-afledt makrofag-aktiverende faktor ) som en kræftbehandling, ledte vi efter dokumentation for dets anvendelse i kræftbehandling. Litteraturen viste os flere slående problemer og uoverensstemmelser. Vi vil gerne kommentere artiklen fra Yamamoto et al. der er offentliggjort i 2008 [ 1 ].

Det hævdes, at otte patienter med tyktarm/endetarm-cancer med succes er blevet behandlet med GcMAF, et protein, der hævdes at være blevet opdaget af forfatterne. ”Behandlingssuccessen” blev bestemt ved hjælp af Nagalase.enzymet i blodserum. Nagalase.enzymet formodes at fjerne glycosilat fra naturligt forekommende GcMAF hos kræftpatienter, så GcMAF er ude af stand til at aktivere makrofager til at bekæmpe kræft. GcMAF, der er fremstillet af Yamamoto, kan efter sigende være upåvirket af Nagalase.

Denne artikel blev offentliggjort parallelt med to andre artikler af samme gruppe af forfattere i andre tidsskrifter, som hævder, at deres produkt (GcMAF) med held kan behandle prostata [ 2 ] og brystkræft [ 3 ]. I 2009 offentliggjorde disse forskere en anden artikelrapportering, GcMAF kunne ifølge denne med held behandle HIV, igen skete bestemmelsen af succes ved hjælp af Nagalase-enzym [ 4 ]. I cancer-relaterede artikler hævder forfatterne at Nagalase-enzym fremstilles udelukkende af cancerceller – i modsætning til omtalen i den HIV-relaterede artikel, hvor de samme forfattere hævder, at Nagalase-enzym er en komponent i virus.
Forfatterne giver end ikke de mest grundlæggende oplysninger om sygdommene hos disse patienter: Ingen TNM (som er et internationalt system til klassifikering af tumorer, TNM = tumor-node[lymfeknude]-metastase), intet tidspunkt, ingen vævoplysninger (histologi). De besluttede, at disse patienter havde metastatisk sygdom, men udelukkende baseret på et forhøjet niveau af blodserum-niveauet af Nagalase-enzym. Nagalase-enzym er ikke et kriterium for at definere metastatisk sygdom i TNM-cancerklassifikation [ 5 ]. Der er intet, som grundlæggende validerer anvendelse af Nagalase-enzym i studiet af kræft (onkologi).

Sætningen ”Selvom patienternes serum Nagalase-aktiviteter viste, at de har betydelige mængder af metastaserede tumorceller, havde CT-scanning ikke registreret metastaseret tumor i andre organer” betyder, at disse patienter ikke havde residual sygdom før GcMAF-behandling indledtes. Alle "beviser", der citeres for at retfærdiggøree brugen af Nagalase-enzym i dette forsøg er publikationer af den samme gruppe forfattere (33 referencer, der er citeret 155 gange mod de 18 gange, som de resterende 15 referencer er citeret).
Vi har fundet følgende om Yamamoto's arbejde:

De Nagasaki- og Hyogo-Immunterapigrupper, der gav IRB-godkendelse (International Review Board) til disse forsøg, eksisterer ikke, undtagen i Yamamoto's kliniske papirer. Tre påståede medlemmer af disse grupper, herunder en formand, meddelte os, at de ikke er en del af disse grupper, og at de aldrig har været involveret i Yamamoto's aktiviteter. Andre medlemmer af disse kunne ikke findes.

Yamamoto-medforfattere i disse artikler kunne ikke findes.

Vi kontaktede "sponsorerne" af disse forsøg (US Public Health Service og Elsa U. Pardee Foundation), og vi fandt, at de ikke støttede dem. De understøttede kun Yamamoto's tidlige prækliniske arbejde, mens han var tilknyttet andre institutioner snarere end hans "Socrates Institut for Therapeutic Immunology".

Denne artikel indeholder også mange fejl og bruger ugyldige konklusioner:

Mange referencer er anvendt uhensigtsmæssigt, og de fleste støtter ikke forfatternes påstande. For eksempel: Denne ubegrundende påstand om at ”Indgivelse af 100 nanogram (ng) GcMAF til mennesker resulterer i den maksimale aktivering af makrofager med 30 gange øget indtagelsesindeks og 15 gange øget superoxid-produktionskapacitet”. Denne erklæring bekræftes med henvisning nr. 33, som er et dyreforsøg, hvor disse tal ikke er nævnt. Endvidere er det blevet påvist, at naturligt forekommende GcMAF i cancerpatienter har en koncentration på cirka 4 mg / liter, hvilket gør de 100 ng, som Yamamoto foreslår, meningsløs, plus at det ikke er deglycosyleret [ 6 ].

Uden tilstrækkelige randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, er påstanden ”Siden den molekylære struktur af GcMAF er identisk med den for det naturlige humane MAF, frembragte GcMAF (selv i 5-gange forøget terapeutisk dosering) ingen bivirkninger” en forkert og farlig påstand. Det er velkendt, at injektion af nogle menneskelige produkter (dvs. insulin og epinephrin) i patienter kan være dødelig.

Konklusionerne giver ingen mening: ”De helbredende hastighedsmålinger af tumorer ved GcMAF-terapi og vurderingen af graden af tumor-differentiering har været mulig på grund af tilgængeligheden af præcisionsmåling af blodserum-Nagalase enzym” . Yamamoto har bevist, at Nagalase-enzym mislykkedes som en sygdomsmålemetode, når det blev sammenlignet med CT-scanninger i begyndelsen af studiet. Men i slutningen af studiet, når CT-scanninger matchede forfatternes spekulationer, blev CT-scanninger igen rapporteret. Graden af tumordifferentiering kan kun bestemmes ved vævsanalyser (histopatologi), der ikke er rapporteret i denne artikel eller deres andre artikler om prostata- og brystkræft.

Disse resultater kan ikke betegnes som videnskabelige, da de modsiger etablerede principper inden for kræftforskning (onkologi).

(Anticancer Fonden er en privat non-profit organisation, der til patienter og deres familier giver evidensbaseret information om forskellige behandlinger mod kræft. Denne organisation støtter også udviklingen af behandlinger mod kræft, som ikke med sandsynlighed er rentable, men som har vist lovende resultater for kræftpatienter. For mere information besøg venligst vores hjemmeside www.anticancerfund.org).

Interessekonflikt: Forfatterne erklærer at de ikke har nogen interessekonflikter.

SE ORIGINALTEKST HERUNDER [BEMÆRK AT ARTIKLEN HAR NOTERING OM AT DEN IKKE ER TROVÆRDIG]:
Inconsistencies and questionable reliability of the publication “Immunotherapy of metastatic colorectal cancer with vitamin D-binding protein-derived macrophages-activating, GcMAF” by Yamamoto et al

• Ana UgarteEmail author
• Gauthier Bouche
• Lydie Meheus

1. 24 July 2014

DOI: 10.1007/s00262-014-1587-y
Cite this article as:Ugarte, A., Bouche, G. & Meheus, L. Cancer Immunol Immunother (2014) 63: 1347. doi:10.1007/s00262-014-1587-y

This comment refers to the article available at:
http://dx.doi.org/10.1007/s00262-007-0431-z.

After several patients asked our organization, the Anticancer Fund, www.anticancerfund.org, about GcMAF (Gc protein-derived macrophage-activating factor) as a cancer treatment, we looked for the evidence supporting its use in cancer. The literature showed us striking issues and inconsistencies. We would like to comment on the article from Yamamoto et al. published in your journal in 2008 [1].

It is claimed that eight colorectal cancer patients were successfully treated with GcMAF, a protein claimed to be discovered by the authors. “Treatment success” was determined by Nagalase in serum. Nagalase is supposed to deglycosilate naturally occurring GcMAF in cancer patients so that it is incapable of activating macrophages to fight cancer. GcMAF manufactured by Yamamoto might be unaffected by Nagalase.

This article was published in parallel to two other articles by the same group in other journals, claiming that their product (GcMAF) successfully treated prostate [2] and breast cancer [3]. In 2009, they published another article reporting that GcMAF successfully treated HIV, again determining success with Nagalase [4]. In the cancer-related articles, the authors claim Nagalase is exclusively produced by cancer cells as opposed to the HIV-related article where they claim Nagalase is a viral component.

• The authors do not give the most basic information on the disease of these patients: No TNM, no stage, no histology. They determined that these patients had metastatic disease, based exclusively on an elevated level of serum Nagalase. Nagalase is not a criterion to define metastatic disease in the TNM classification of cancer [5]. No key opinion leader has validated its use in oncology.

The claim “Although their serum Nagalase activities indicated that they have significant amounts of metastasized tumor cells, CT did not detect metastasized tumor lesions in other organs” means these patients did not have residual disease before starting GcMAF. All evidence cited to justify Nagalase use in this trial is publications by the same group (33 references that are cited 155 times against the 18 times the remaining 15 references are).
We have found the following about Yamamoto’s work:

1. The Nagasaki and the Hyogo Immunotherapy Research Groups, that gave IRB approval for these trials, do not exist except in Yamamoto’s clinical papers. Three purported members of these groups, including one chairman, informed us they are not part of these groups and that they have never been involved in Yamamoto’s activities. Other members of these IRBs could not be found.
2. Yamamoto’s co-authors in these papers could not be found.
3. We contacted the sponsors of these trials (US Public Health Service and the Elsa U. Pardee Foundation), and we found that they did not support them. They only supported Yamamoto’s early preclinical work while he was affiliated to other institutions rather than his Socrates Institute for Therapeutic Immunology.

This article also contains many mistakes and uses invalid endpoints:

1. Many references are used inappropriately and most do not support the authors’ claims. For example: The assertion “Administration of 100 nanogram (ng) GcMAF to humans results in the maximal activation of macrophages with 30–fold increased ingestion index and 15–fold increased superoxide–generating capacity” has no basis. This statement is supported by reference 33, which is an animal experiment in which these numbers are not mentioned. Furthermore, it has been demonstrated that naturally occurring GcMAF in cancer patients has a concentration of approximately 4 mg/L, making the 100 ng proposed by Yamamoto meaningless, plus it is not deglycosilated [6].
2. Without adequate randomized controlled clinical trials, the assertion “Since the molecular structure of GcMAF is identical to that of the native human MAF, GcMAF (even 5–fold higher therapeutic dosage) produced no side effects” is wrong and dangerous. It is well established that injection of some human products (i.e., insulin and epinephrine) into patients can be lethal.
3. The conclusions make no sense: “The curative rate measurements of tumors during GcMAF therapy and the estimation of the degree of tumor differentiation have been possible because of the availability of precision measurement of serum Nagalase”. Yamamoto proved that Nagalase failed as a disease measurement method when it was compared to CT scans at the beginning of the study. However, at the end of the study, when the CT scans matched the authors’ speculations, CT scans were again reported. The degree of tumor differentiation can only be determined by histopathology, which was not reported in this or their other articles (prostate and breast cancer articles).

These results cannot be scientifically validated as they contradict established tenets in oncology.

Acknowledgments

The Anticancer Fund is a private non-for-profit organization that provides to patients and their families evidence-based information on different cancer therapies. This organization also supports the development of cancer therapies unlikely to be profitable but that have shown promising results for cancer patients. For more information please visit our website www.anticancerfund.org.

Conflict of interest

The authors declare no conflicts of interest.

References

Yamamoto N, Suyama H, Nakazato H, Koga Y (2008) Immunotherapy of metastatic colorectal cancer with vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor, GcMAF. Cancer Immunol Immunother 57:1007–1016PubMedCrossRefGoogle Scholar

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto N (2008) Immunotherapy for prostate cancer with Gc protein-derived. Transl Oncol 1:65–72PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar

Yamamoto N, Suyama H, Ushijima N (2008) Immunotherapy of metastatic breast cancer patients with vitamin D-binding protein-derived macrophage activating factor (GcMAF). Int J Cancer 122:461–467PubMedCrossRefGoogle Scholar

Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y (2009) Immunotherapy of HIV-infected patients with Gc protein-derived macrophage activating factor (GcMAF). J Med Virol 81:16–26PubMedCrossRefGoogle Scholar

Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (2009) TNM classification of malignant tumors. Wiley, New JerseyGoogle Scholar

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR (2009) Glycosylation status of vitamin D binding protein in cancer patients. Protein Sci 18:2036–2042PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar

Abbreviations

CT = Computerized tomographyGcMAF = Gc protein-derived macrophage-activating factorHIV = Human Immunodeficiency VirusIRB = Institutional Review BoardMAF = Macrophage-activating factor

Copyright information

© The Author(s) 2014
Open AccessThis article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License which permits any use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and the source are credited.

Personalised recommendations

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.