FRA ØGLESPYT TIL LÆGEMIDDEL

GLP-1-konceptet er ekstremt interessant og en virkelig nyskabelse inden for behandlingen af type 2-diabtes. Nyt behandlingsprincip mod type 2-diabetes Gila-øglens spyt indeholder nøglen til nyt behandlingsprincip. Det nye produkt sørger for, at kroppen selv frigiver en passende mængde insulin i forbindelse med måltider og nedsætter desuden trangen til at spise. En helt ny type diabetesmedicin er blevet udviklet på basis af blandt andet viden om fordøjelsen hos Gila-øglen, Heloderma suspectum. Gila-øglen lever hovedsagelig i Mexicos ørken og i det sydvestlige USA. Den har en meget kraftig krop med korte ben og en karakteristisk meget stor hale. Gila-øglen bruger kun tre aktive måneder over jorden, så der er brug for gode fedtreserver, så den kan klare sig i sit vinterhi. Den store hale rummer det vigtige energilager. I de aktive måneder spiser øglen en stor mængde føde, men ofte i relativt få måltider. Den kan nøjes med at spise tre eller fire gange om året! Man skulle forvente, at det gav et meget svingende energiniveau, men på grund af et peptidhormon, Exendin-4, der udskilles fra spytkirtler i øglens mund, mens den spiser, er øglen i stand til at bibeholde et jævnt energiniveau mellem de sjældne måltider. Exendin-4 frigøres i forbindelse med måltider og optages i øglens fordøjelsessystem og blodomløb.
I starten af 90’erne blev det opdaget, at Exendin-4 fungerer på samme måde som det menneskelige inkretinhormon, der kaldes “ glukagonlignende-peptid-1” (GLP-1), som frigives i tarmen ved hvert måltid. Dog har Exendin-4 den fordel, at det ikke nedbrydes direkte, men virker længere tid i kroppen. Hos mennesker spiller GLP-1 en afgørende rolle for opretholdelse af normal glucosetolerans. GLP-1 er sammen med et andet peptidhormon, der kaldes glucose-afhængig insulinotropisk polypeptid (GIP), med til at regulere omsætningen af kulhydrater og lipider. Begge hormoner frigøres efter indtagelse af føde. GIP frigøres især fra K-celler i den forreste del af tyndtarmen, medens GLP-1 produceres af L-celler i den nederste del af tarmen. Mindre mængder af hurtigt absorberbare næringsstoffer vil derfor primært stimulere sekretionen af GIP fra endokrine celler i den øvre del af tarmen, hvorimod indtagelse af større måltider indeholdende komplekse næringsstoffer, som kræver mere ekstensive fordøjelsesprocesser, også aktiverer frigørelsen af GLP-1 i den nederste del af tarmen. GLP-1 forsinker tømningen af mavesækken til tarmene og fremmer derved følelsen af mæthed. Det nedsætter således trangen til at spise og kan derfor medvirke til at nedsætte kropsvægten. Hos patienter med type 2-diabetes er effekten af GLP-1 og GIP signifikant reduceret, hvilket bidrager til den relative insulinmangel hos disse patienter. En type 2-diabetiker er således godt nok i stand til at producere insulin, men mangler den mekanisme, der forårsager den måltidsrelaterede stimulering af insulinsekretion. Den lavere sekretion af GLP-1 synes at være en konsekvens af den diabetiske tilstand og er ikke selve årsagen til diabetes. Det samme synes at gælde for GIP. Medens virkningen via GLP-1 skyldes en nedsat sekretion af GLP-1, synes virkningen fra GIP at skyldes en kraftig nedsat eller endog ophævet virkning på insulinsekretionen. Tilsammen bidrager disse defekter væsentligt til den relative insulin-mangel, som er udtalt hos patienter med type-2 diabetes.
“GLP-1-konceptet er ekstremt interessant og en virkelig nyskabelse inden for behandlingen af type 2-diabtes”, siger professor Ole E. Schmitz fra Farmakologisk Institut ved Aarhus Universitet i Ugeskrift for Læger i maj 2007. Han fortsætter med at beskrive tre primære veje til at forlænge GLP-1-effekten. Den første er at anvende albuminbundne GLP-1-analoger, hvor man ved en fedtsyretilkobling opnår et maksimalt cirkulerende niveau ca. 10 timer efter subkutan injektion. En anden måde at forlænge GLP-1-effekten på er at anvende hæmmere af det enzym, der nedbryder GPL-1, og den tredje er den ovenfor omtalte exendin-4 eller lignende analoger af GLP-1, som kun nedbrydes meget langsomt af det GLP-1-nedbrydende enzym. Medicinalvirksomhederne Eli Lilly & Company og Amylin Pharmaceuticals har udviklet en syntetisk version af exendin-4. Den syntetiske version hedder exenatide og indgår i lægemiddelproduktet Byetta. Byetta blev markedsført i Danmark den 23. april 2007 til behandling af type 2-diabetes. Byetta er et 39 aminosyrer langt peptid, som kun påvirkes meget lidt af enzymet Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4), der nedbryder det naturligt forekommende GLP-1. Det danske firma Novo Nordisk er langt fremme med et lignende produkt. Deres produkt hedder Liraglutide. I første halvdel af 2008 forventes Novo Nordisk at sende godkendelsesansøgninger til salg i både USA og Europa, og hvis Liraglutide godkendes, som alle forventer, kommer det på markedet i 2009.
TYPE 2-DIABETES – EN VOKSENDE fOLKESYGDOM I DEN VESTLIGE VERDEN Type 2-diabetes er den mest udbredte form for diabetes og er i fremgang over hele verden på grund af den stigende forekomst af fedme. Der findes rundt regnet 194 millioner voksne diabetikere i verden, heraf 48,4 millioner i Europa. Omkring 90 til 95 procent har type 2- diabetes. I dag har cirka 4-5 % af den danske befolkning diagnosen type 2-diabetes, og det skønnes, at adskillige flere har sygdommen uden at vide det, specielt i de tidlige stadier af sygdommen. Type 2-diabetes opstår normalt hos voksne, der er over fyrre, men bliver mere og mere hyppig blandt unge mennesker på grund af den øgede overvægt, også i den yngre del af befolkningen. Livsstilsvaner som fed mad, sukkerholdige drikke, overvægt og for lidt motion anses for at have betydning for udvikling af sygdommen. Type 2-diabetes skyldes dels, at der produceres for lidt insulin i bugspytkirtlen, samt at den producerede insulin ofte er delvis inaktiv på grund af den såkaldte insulinresistens, som øges i takt med stigende overvægt hos patienten. Fælles for dem, som rammes af diabetes, er, at de har for meget sukker (glukose) i blodet kombineret med en relativ mangel på insulin. Evnen tabletlægemidler i form af metformin (fx Glucophage eller Orabet) og/eller sulfonylurinstof (fx Daonil, Amaryl eller Diaicron). Når patientens blodsukkerniveau efter en årrække ikke kan holdes nede på tabletterne, kan der behandles med de nye analoger af GLP-1, eventuelt i kombination med metformin og/eller sulfonureider. Virkningen af Byetta + tabletbehandling på langtidsblodglukose ser ud til at være lige så god som behandling med insulinanaloger. Derudover har der vist sig et vægttab på ca. 3 kg i forhold til behandling med insulinanaloger.
Novo Nordisks forsøg med Liraglutide har ud over den stimulerende virkning på de insulinproducerende betaceller og vægttabet vist, at der kan opnås en signifikant sænkning af det systoliske blodtryk. En af de gode virkninger ved GLP-1-analogerne er, at de kun virker, når blodsukkerniveauet er for højt. Når blodsukkerniveauet kommer ind i det normale område, har GLP-1-analogerne ingen virkning på de insulinproducerende celler. Der er derfor ingen eller i hvert tilfælde meget lille risiko for hypoglæmi (lavt blodsukker). Det vides endnu ikke, hvor lang tid behandlingen med insulin kan udskydes. Liraglutide skal tages én gang om dagen som injektion. Da det er et proteinhormon nedbrydes det ved til at producere insulin mangler ikke helt, men mængden af insulin dækker ikke kroppens behov.
SYMPTOMER OG BEHANDLING VED TYPE 2-DIABETES

Mennesker, som rammes af Type 2-diabetes, mærker ofte ingen symptomer de første år. Derefter kan man opleve træthed, øget tørst, højt blodtryk, overvægt og forhøjet fedt i blodet. Med det følger en nedsat optagelse af sukker i kroppen og forøget produktion af sukker i leveren. Sygdomstilstanden forværres derefter gradvist med alderen, hvilket især skyldes, at sygelige forandringer i blodkarrene udvikles. For omkring en tredjedel af befolkningen med type 2-diabetes fungerer omlægning af kost- og motionsvaner som behandling, mens en tredjedel har brug for at supplere med medicin for at holde blodsukkerniveauet nede.
FEDME ER EN MEDVIRKENDE ÅRSAG TIL TYPE 2-DIABETES Størstedelen af patienter med type 2-diabetes er overvægtige, og rapporter fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) peger på, at i 90 procent af tilfældene kan sygdommen stamme fra fedme. Fedme er en af årsagerne til, at legemets celler mister følsomhed over for insulin. Overvægtige, som ikke har type 2-diabetes, er i stand til at producere så meget insulin, op til fem-ti gange mere end det normale, at blodsukkeret holdes på et normalt niveau på trods af den nedsatte følsomhed i legemets celler. Det er de, som har anlæg for diabetes, ikke i stand til. De oplever en relativ insulinmangel, hvilket resulterer i, at blodsukkeret stiger.

D E NYE GLP-1-ANALOGER KAN UDSKYDE BEHANDLING MED INSULIN I den tidlige fase af type 2-diabetes kan patienterne ofte klare sig med
Type 2-diabetes er den mest udbredte form for diabetes og er i fremgang over hele verden på grund af den stigende forekomst af fedme. Der findes rundt regnet 194 millioner voksne diabetikere i verden, heraf 48,4 millioner i Europa.
indtagelsen gennem munden i løbet af få minutter. Novo Nordisk forventer at kunne fremstille et præparat, der kan indtages ved inhalation. Novo Nordisk har stor erfaring med udvikling af inhalerbare præparater. De forskede i 10 år på at udvikle inhalerbar insulin, men besluttede i december 2007 at stoppe projektet. Tiden var løbet fra inhalerbar insulin. “Det medicinske behov var ikke stort nok, og der var ikke længere et rationale for Novo Nordisks inhalerbare insulin AERx”, siger koncernforskningsdirektøren i Novo Nordisk, Mads Krogsgaard Thomsen. Men de mange års forskning er ikke spildt. Mange erfaringer kan overføres til udvikling af andre inhalerbare præparater, så som den nye GLP-1-analog. Novo Nordisk har også et GLP-1-præparat, der kun skal tages en gang om ugen i klinisk udvikling. Novo Nordisk satser nu meget på markedet for GLP-1-analoger – et marked, der først skal opdyrkes. Novo Nordisks Liraglutide synes at kontrollere blodsukkeret bedre end Eli Lillys Byetta og det giver også et større vægttab. En anden fordel er, at Liraglutide kun skal tages én gang om dagen, medens Byetta skal tages to gange om dagen. Eli Lilly er i gang med en version, der kun skal tages én gang om ugen, men den har den ulempe, at den skal tages med en tyk og ubekvem kanyle. Selvom Eli Lilly var først på markedet med den type medicin til behandling af type 2-diabetes, har Novo Nordisk en fordel med et bedre og mere patientvenligt produkt.
Man ved endnu ikke, om GLP-1-analogerne påvirker risikoen for følgesygdomme til diabetes (fx øjenpåvirkning og nyrepåvirkning) og om dødeligheden mindskes, når man bruger GLP-1-analogerne. Ole Terney, red. af BioNyt – Videnskabens Verden, www.bionyt.dk
LITTERATUR http://www.dagensmedicin.dk/nyheder/2008/02/22/farvel-til-den-inhalerbare/index.xml T. Vitsbøll og F.K.Knop, Ugeskr f Læger, 2007; 169(22): 2101-2105

O.E. Schmitz, Ugeskr f Læger, 2007; 169(22): 2093-2094

Diabetesforeningen: www.diabetes.dk http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/byetta_exenatide.htm

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.