BioNyt – Videnskabens Verden om resveratrol

Hvem har ikke hørt om, at et par glas rødvin om dagen er godt for helbredet? Faltisk er et par glas rødvin om dagen blevet en levestil for mange, ikke mindst på grund af det "franske paradoks", idet man i mange år har antaget, at franskmændenes gode sundhedstilstand (på trods af et relativt højt forbrug af alkohol og fede og kødrige levnedsmidler) skyldes deres store forbrug af rødvin.

Rødvin (og skindet på røde ­druer) indeholder et fytokemikalie kaldet resveratrol (3,4’,5-trihydroxy-trans-stilben), som af mange antages at være mirakelstoffet bag dette "franske paradoks".

Den megen omtale af resveratrol har fået forskere til at undersøge resveratrols virkning i talrige laboratoriemodeller. Der er publiceret flere tusinde artikler om virkning af resveratrol i gnavere, cellekulturer og vævssnit.

Man har opstillet forskellige hypoteser for effekt hos mennesker, men indtil nu er der kun foretaget få kliniske afprøvninger i mennesker.

Det står stadig tilbage at bevise, om resveratrol er et mirakelstof, som kan anvendes effektivt i en bestemt mængde. Formentlig er der en lille mængde, som er virksom, og en større mængde, som ligefrem er uønsket (men for kræftpatienter kan situationen være omvendt). Resveratrol er nemlig et hormetisk stof (se artiklen om hormesis tidligere i dette blad).

Resveratrol hører til en kemisk stofgruppe, som kaldes stilbener. Det er stoffer, der hører til gruppen af ikke-flavoider blandt poly­phenolerne.

Rødvine fra Sydbrasilien synes at have den højeste koncentration af resveratrol (ref.). Rødvin fra Sydfrankrig er også rig på resveratrol.

evt tabel som i s 480

Første internationale resveratrol-

konference afholdtes i Danmark i 2010

Interessen for resveratrol er steget meget de sidste 10 år. I september 2010 blev den første internationale konference om resveratrol afholdt i Danmark (Helsingør). Der deltog 160 personer fra 26 forskellige lande. Alle deltagere havde en videnskabelig baggrund. Formålet med konferencen var at diskutere de sidste 10 års videnskabelige arbejder vedrørende resveratrol.

Efter konferencen blev der nedsat en arbejdsgruppe, der skulle komme med anbefalinger vedrørende resveratrol.

Arbejdsgruppen foretog i sep. 2010 en omfattende litteratursøgning i databasen PubMed. Man fandt 3650 pu­blikationer, hvor res­veratrol nævnes i titlen, sammendraget eller som et "MESH-word". Arbejdsgruppens anbefalinger blev publiceret i juni 2011 (ref. [år2011]).

Ved litteratursøgningen gav søge­ordet "resveratrol" i kombination med forskellige kræft-relaterede ord et fund-antal på 1191 publi­kationer. Heraf angik dog kun 41 publikationer test af resveratrol i dyremodelsystemer, og kun 2 publi­kationer drejede sig om effekten af resveratrol hos mennesker.

Effekten af resveratrol på hjerte-kar-sygdomme var blevet undersøgt i 118 publikationer, hvoraf dog kun 26 angik ikke-akut-eksponeringsforsøg i dyr og kun én artikel angik undersøgelse af effekten hos mennesker.

Man fandt 218 artikler med fokus på fedme og relaterede sygdomme, såsom diabetes, hvoraf dog kun 19 publi­kationer vedrørte dyreforsøg, og man fandt ingen sådanne studier i mennesker.

Spørgsmålet om, hvorvidt resveratrol giver neurobeskyttelse, var i fokus i 163 artikler, men kun 40 af artiklerne vedrørte forsøg i dyr, (herunder både akut eksponering og halvlange og lange studier).

Man fandt 559 artikler, der fokuserede på resveratrol og inflammation (betændelsestilstande), hvoraf 31 artikler inkluderede både halvlange og lange studier, men der blev ikke fundet artikler om resveratrols effekt på betændelsestilstande hos mennesker.

Der er således udført meget få undersøgelser i mennesker. Derfor kunne den nedsatte arbejdsgruppe ikke konkludere noget om, hvorvidt resveratrol har en fremtid til forebyggelse eller behandling af sygdomme hos mennesker (ref. [år2011]).

Resveratrol

som kosttilskud

Resveratrol-kosttilskud kan købes på internettet og i helsekost­forretninger. Det sælges med høje anprisninger. Såkaldt "rødvin-­resveratrol" indeholder 5 mg resveratrol pr. kapsel. Sælgerne anbefaler ofte at tage 1-4 kapsler pr. dag, altså 5-20 mg pr. dag. Anbefalet dosis ses også angivet til 10-50 mg pr. dag.

Resveratrol er allerede et modestof. De høje anprisninger af resveratrol er forbløffende i lyset af de meget få studier, der er foretaget i mennesker. Resveratrols virkningsmekanisme er ikke kendt, den terapeutiske koncentration er ikke fastlagt og bivirkningsprofilen er usikker. Alligevel skriver Helsenyt på deres hjemmeside: "Resveratrol er det første, naturlige stof med pålidelige forskningsmæssige resultater, som viser dets evne til at blokere på forskellige stadier af kræftsygdomme".

Det er rimelig langt fra kendsgerningerne. Der er end ikke foretaget langtidsstudier af daglig indtagelse af 20 – 50 mg resveratrol i mennesker. Denne mængde svarer til at drikke 5 til 10 flasker rødvin pr. dag – men altså uden alkoholen.

Optagelse, stabilitet og

biologisk aktivitet af resveratrol

Selvom der er publiceret over 3500 artikler om resveratrol, er der i 2011 stadig mange uafklarede forhold om dets optagelse, stabilitet og biologiske aktivitet(ref. ).

De få undersøgelser, der er udført i mennesker, har haft fokus på biotilgængeligheden samt omsætningen af resveratrol. Sådanne undersøgelser har påvist, at resveratrol hurtigt optages i kroppen efter indtagelse gennem munden. Koncentrationen af resveratrol i blodet når sit maximum efter blot 30 – 60 minutter.

Da resveratrol har lav opløselighed i vand, må resveratrol bindes til et transportprotein, og et godt bud herpå er human serum albumin (ref. ). Lipoproteiner synes også at være involveret (ref. ).

En hurtig omsætning af resveratrol af Fase-II-antioxidant-enzymer fører til produktion af sulfater, glucuronider og 5 forskellige nedbrydningsprodukter i urinen: (nemlig resveratrolmonosulfat, to isomere former af resveratro-mono-glucuronid, dihydro-resveratrol-monosulfat og dihydro-resveratrol-monoglucoronid).

Mængden af disse nedbrydningsprodukter vil variere fra person til person, fordi vores stofomsætning er forskellig, og mængden vil være forskellig i forskellige væv og organer (ref. ).

Biotilgængeligheden af resveratrol kan måske øges ved at kombinere resveratrol med stoffer, som hæmmer omsætningen af resveratrol i kroppen.

Det er også muligt, at resveratrol vil kunne indkapsles i f.eks. liposomer eller nanopartikler, hvorfra de så kan frigives over længere tid.

Man kan desuden også forestille sig, at der fremstilles konjugater eller analoger af resveratrol, som omsættes langsommere. Men de skal måske så kunne omdannes tilbage til resveratrol i målorganet for at kunne udøve en virkning (ref. ).

For at få en mere nøjagtig måling for optagelse og omsætning af resveratrol er der udført en undersøgelse med 6 raske personer, hvor der blev anvendt radioaktivt mærket resveratrol (omtalt i ref. ). Der blev anvendt en mængde, der er nogenlunde relevant i forhold til det, vi får i kosten, nemlig 25 mg resveratrol. Skønt mindst 70% af denne resveratrol blev optaget, var biotilgængeligheden af uændret resveratrol meget lav, fordi resveratrol meget hurtigt omdannes af Fase-II-antioxidantsystemet.

Det meste af radioaktiviteten (53-85%) blev udskilt i urinen, (og der blev udskilt 0,3-38% med afføringen (ref. )).

Hvordan tolereres

resveratrol i mennesker?

Der er kun udført meget få korttidsstudier i mennesker af res­veratrols virkning. I det ene studie indtog otte sunde personer 2000 mg (2 g) resveratrol 2 gange om dagen i otte dage. Seks ud af de otte personer fik milde, forbigående diarréer/løs afføring i begyndelsen af de otte dage, og en person oplevede hudkløe og hovedpine (ref. [år2011]).

I et dobbeltblindet, randomiseret (med-tilfældig-udvælgelse), placebo-kontrolleret studie indtog grupper med 2 personer i hver gruppe forskellige mængder resveratrol, – nemlig 25, 50, 100 eller 150 mg seks gange om dagen i 2 dage. Der var kun få, milde bivirkninger, der var ens i alle grupper.

Ifølge korttidsundersøgelser (29 dage) opstår der hyppige mavetarmproblemer/diarré-bivirkninger ved meget høje doser (2,5 eller 5 gram pr dag) (ref. år[2011]). Selvom der ikke er påvist toxisk effekt af helt op til 5 gram pr. dag i mennesker(ref. ), anbefales det, at den daglige dosis af resveratrol i kliniske test ikke overstiger 1 gram pr. dag. Ved over 1 gram reservatrol om dagen opstår der hyppigt mavetarmproblemer (ref. ).

Hvordan virker resveratrol?

Edward Calabrese og to andre forskere(ref.) har gennemgået et stort antal undersøgelser af resveratrols virkning i forskellige celler og organer. Noget af det mest bemærkelsesværdige, som de konstaterede, var at virkningen af resveratrol næsten altid afhang af koncentrationen: Virkningen ved lav koncentration af resveratrol var modsat virkningen ved høj koncentration (det er dette fænomen, der kaldes hormesis, og som er beskrevet i en artikel senere i dette blad).

Et sådan hormetisk svar har stor betydning for, hvordan resveratrol bør anvendes, hvad enten resveratrol tilføres gennem fødevarer, som tilskud eller som medicin (ref. ).

Det er almindelig antaget, at lave koncentrationer af resveratrol har en gavnlig virkning, men det modsatte kan også være tilfældet under særlige forhold, såsom hos en kræftpatient. I lave koncentra­tioner stimulerer resveratrol nemlig celledelingen hos mange tumorcelletyper.

I høje koncentrationer hæmmer resveratrol celledelingen af disse tumorcelletyper (ref.).

Resveratrol kan således både fremme og hæmme tumorcellevækst. Om kræften fremmes eller hæmmes afhænger stort set kun af koncentrationen af resveratrol.

Set i lyset af dette, er indtagelse af resveratrol-holdige fødevarer måske ikke ønskværdig, hvis man går rundt med en spirende tumorvækst af den type, der bliver stimuleret af resveratrol.

Man skal således holde styr på ikke blot resveratrol-mængden, men også sin egen helbredstilstand. Resveratrols hormetiske virkning bør også give de producenter, der fremstiller resveratrol-tilskud, noget at tænke over.

Hvad er den relevante

dosis af resveratrol?

K. R. Ketan og kollegaer har i 2011 opsummeret en række kliniske undersøgelser til vurdering af farmacokinetik og metabolisme af resveratrol (ref. ).

Der er i undersøgelserne anvendt en række forskellige doser, som blev indtaget gennem munden ("oralt "). I flere undersøgelser blev der indgivet vin i forskellige mængder. De anvendte doser var fra 5 mg til 5 gram resveratrol. I de fleste undersøgelser blev der kun givet en enkelt dosis, men der er lavet undersøgelser af daglige doser i op til en måneds varighed.

Ingen af ovennævnte undersøgelser var rettet imod at finde ud af, om resveratrol nåede ud i de celler/organer, hvor stoffet skulle virke, og i en tilstrækkelige mængder (ref. ). Dette er et særdeles relevant spørgsmål, men også vanskeligt at undersøge.

Der er publiceret en enkelt undersøgelse hos patienter med tyktarmskræft (omtalt i ref). Forsøget omfattede 20 kræft­patienter. 10 af kræft­patienterne fik 500 mg resveratrol i 8 dage før operation og de andre ti patienter fik 1000 mg. Under operationen blev der taget vævsprøver af kræftknuden og rask væv. Foruden resveratrol blev der i vævsprøverne fundet 6 nedbrydningsprodukter af resveratrol.

I blodvæske hos raske personer udgør metabolitten resveratrol-sulfatglucoronid kun en lille del, men denne metabolit dominerede i vævsprøverne fra 14 af de 20 kræftpatienter.

Der var stor variation i vævskoncentrationerne af resveratrol – både i forskellige prøver fra samme patient og mellem forskellige patienter. Gennemsnitskoncentrationen af resveratrol i det raske væv var 19 og 674 nmol/g efter indgivelse af henholdsvis 500 og 1000 mg. De tilsvarende værdier i kræftvæv var henholdsvis 8 og 94 nmol/g. Det påviste niveau af frit resveratrol oversteg det niveau, som har vist sig at være aktivt i en række præ­kliniske modelsystemer (ref.).

Fordelingen og metabolit-profilen skal nu bestemmes for andre vævstyper. Der vil derfor nok gå lang tid, før man kan fastslå, hvad den relevante dosis er. Der er desuden ingen tvivl om, at størrelsen af den relevante dosis vil variere fra væv til væv, og sikkert også fra person til person.

Resveratrol kan påvirke tumorers

følsomhed over for kemoterapi

En forskergruppe har i 2011 skrevet en oversigtsartikel (ref. ), hvor de gennemgår studier vedrørende resveratrols evne til at påvirke kræfttumorers følsomhed over for kemoterapi.

Baggrunden for sådanne studier er ønsket om at undgå, at tumorer efter et stykke tid bliver resistente overfor forskellige kemoterapeutiske stoffer.

Den forventede effekt, nemlig resveratrol-fremkaldt øget følsomhed hos kræfttumorer over for kemoterapi, blev fundet ved lungekræft, samt ved flere former for leukæmi, ved multipel myeloma, ved prostata­kræft, ved kræft i munden og ved kræft i bugspytkirtlen.

Men i en række studier blev det omvendt fundet, at resveratrol virkede modsat.

Kun i meget få tilfælde blev den anvendte koncentration af resveratrol omtalt i oversigtsartiklen, hvorfor det kan være vanskeligt at tolke resultaterne, da resveratrol i sig selv har modsat virkning ved lav og høj koncentration (hormesis).

Endvidere gør andre forskere opmærksom på, at det i nogle tilfælde kan være nedbrydningsprodukter/metabolitter fra resveratrol, der er de mest aktive, og at koncentrationen af sådanne metabolitter meget vel kan være højere end koncentrationen af resveratrol (ref. år[2011]).

Disse forskere er foreløbig nået til den konklusion, at ændring af tumorers følsomhed overfor kemoterapi er så komplekst, at det ikke er muligt at finde én kritisk biokemisk metabolismevej, der kan bruges til forebyggelse af kræft. Man må simpelthen prøve sig frem (ref. ).

Resveratrol og hjerte-kar-sygdomme

Resveratrols virkning på hjerte-kar-sygdomme synes at kunne tilskrives en form for hormesis, nemlig at reservatrol fremkalder et adaptivt stress-svar (ved lav res­veratrol-koncentration), som aktiverer hjertebeskyttende gener, hvorved der produceres hjerte­beskyttende proteiner(ref.).

Endvidere kan res­veratrol frembringe autofagi (dvs. at cellen destruerer visse af sine egne proteiner), hvilket kan siges at være en anden form for adaptivt stress-svar (stadig ved lav res­veratrol-koncentration) til bortskaffelse af ødelagte proteiner (ref.).

Ved høje koncentrationer af resveratrol kan autofagien imidlertid blive ødelæggende for cellen. Hvis resveratrol virker sådan, skal den tilførte mængde af resveratrol altså styres meget nøje for at undgå for høje koncentrationer. Disse forskere mener, at 5-10 milliMolær resveratrol vil give en passende mængde stress i hjertet til, at en beskyttende reaktion sættes i gang (ref.).

Resveratrol kan påvirke hjernen

Resveratrol kan efter omdannelse til et glucuronid-konjugat passere blod/hjerne-barrieren. Resvera­trol kan dermed påvirke hjernefunktioner(ref. ) og kan i hjernen virke som en antioxidant og være med til at nedsætte de store mængder af hydrogenperoxid (H2O2), der kan dannes i hjerneceller under sygdom.

Glutamat

Resveratrol kan påvirke optagelsen af den vigtige neurotransmitter glutamat.

André Quincozes-Santos og en kollega(ref.) har undersøgt effek­ten af resveratrol på kulturer af visse hjerneceller (primære astrocytter og C6-astro­glialceller). De påviste, at resveratrol øgede optagelsen af glutamat til cellerne samt forøgede ­aktiviteten af enzymet glutaminsyntetase, der omdanner glutamat til glutamin. Dette vil øge aktiviteten i synapse-spalterne mellem nerveceller i hjernen.

En lang række neurologiske og psykiatriske sygdomme, herunder depression, angst, schizofreni, kronisk smerte, epilepsi, Alzheimer og Parkinson, skyldes svækkelse af glutamat-afhængige systemer(ref. ).

Alzheimers demens

Richard Tristan og kollegaer (ref. ) har især set på beta-amyloid-ophobning i forbindelse med Alzheimers demens. Fra histologiske undersøgelser ved man, at de vigtigste kendetegn for Alzheimer er ophobning af to typer af proteiner: tau-proteiner og beta-amyloid­peptider (ßA). Resveratrol kan hæmme dannelsen af ßA-fibrilaflejringer i hjernen (ref. ).

Patologiske og biokemiske undersøgelser tyder på, at beta-A-fibriller frembringer reaktive iltforbindelser, hvorimod den monomere form af beta-A virker som en naturlig antioxidant, som hæmmer nervecelledød fremkaldt af oxidativt stress (ref. ). Det ser således ud til, at resveratrol eller konjugater/derivater af resveratrol kan komme til at spille en rolle ved behandling af Alzheimer.

Resveratrol øger også niveauet af glutathion – et tripeptid, der har stor betydning som antioxidant.

Effekt af resveratrol

på fedt-omsætningen

Fedme er forbundet med forøget risiko for en række sygdomme, såsom fedtleversygdom, sukkersyge og hjerte-kar-sygdomme.

Resveratrol har vist sig at kunne påvirke fedme-relaterede sygdomme i dyreforsøg. Resveratrol har således vist sig at kunne hæmme opbygningen af fedtceller (adipogenese). Resveratrol kan også øge spaltningen af fedtstoffer (lipolyse).

Virkningen af resveratrol på fedme hos mennesker vil blive undersøgt i en stor dansk undersøgelse.

Mulig vekselvirkning med D-vitamin

Det er påvist i laboratoriestudier, at resveratrol kan vekselvirke med D-vitamin-receptoren. Bl.a. kan der opstå konkurrence mellem res­veratrol og D-vitamin om de D-vitamin-receptorer, der findes i cellernes cytoplasma. Dette kan bl.a. have betydning for, hvordan D-vitamin påvirker immunsystemet (se BioNyt nr.148 om D-vitamin og immunsystemet).

Edward Calabrese(ref. ) har gennem-­analyseret et stort antal videnskabelige artikler for at undersøge, hvor almindelig hormesis er. Forskerne beskriver deres resultater i en 35 sider lang oversigtsartikel. De har fundet, at mange af de effekter, som induceres af res­veratrol, afhænger af, hvilken dosis, der bruges, og at modsatte virkninger ses ved lave doser i forhold til virkningen ved høje doser.

En anden forskergruppe(ref. ) har også publiceret en lang oversigtsartikel om dosisafhængige hormesis-virkninger af resveratrol.

Apoptose

Apoptose er programmeret celle-selvmord. I kræftceller og ved visse virusinfektioner er apoptose­funktionen sat ud af kraft. Det skyldes ikke mindst mutation af den vigtige p53-kræfthæmmer.

p53 er en meget vigtig igangsætter af apoptose. Skader på p53 er farligt. Adskillige kendte carcinogener virker ved at mutere p53. Betydningen ses af, at p53 faktisk er muteret ved hvert andet kræfttilfælde (ref.9480)

Tobaksrøg indeholder benzopyren, som leveren omdanner til et mutagent stof, der fremkalder mutationer i p53-genet.

Muggent korn kan angribes af svampe, som danner aflatoxin, der også skader p53.

Kræftfremkaldende virus virker ved at danne proteiner, som hæmmer p53.

p53 er en transskriptionsfaktor, der fungerer som genomets vogter, og som i den raske celle udgør en afgørende nødbremse for celleformering, hvis der skulle opstå skade på cellens DNA.

I sådanne tilfælde øges p53-niveauet, hvilket stopper cellens cyklus, så cellen får tid til at rette DNA-skaden. Hvis skaden er for stor, starter cellen en apoptoseselvmordsproces, bl.a. ved at cellens bcl-2-gener nedreguleres.

H

æmmere af bcl-2 kan måske bruges mod kræft, fordi skadede celler så vil dø apoptosedøden. Bcl-2-familien er naturlige apoptosehæmmere – og disse gener er ofte opregulerede i kræftceller.

Bcl-2 forhindrer apoptose ved at binde sig hæmmende til aktiveringsfaktoren Apaf. Denne aktiveringsfaktor "Apaf" kan, når den ikke hæmmes, bringe procaspase-enzymforstadier sammen og derved udløse en apoptose-kaskade.

Apoptose opsår typisk ved, at beskadigede mitokondrier afgiver ­cytokrom C, som bindes til den ovenfor nævnte aktiveringsfaktor Apaf. Når Apaf således sammenbindes med cytokrom C aktiveres Apaf til at koble procaspase-dimerer sammen til tetramerer, hvorved apoptose-kaskaden er sat i gang, fordi de dannede caspase-enzymer kan fortsætte processen ved selv at aktivere andre procaspaser).

Apoptose kan også igangsættes udefra, nemlig hvis en såkaldt ­tumor-nekrosefaktor (TNF) bindes til "dødsreceptorer" på cellen.

A

poptose er afgørende under individets tidlige udvikling. Ormen C. elegans er blevet brugt til studiet af apoptose: Hos ormen dør 131 celler af dens i alt 1090 celler apoptosedøden under ormens naturlige udvikling.

Celledød ved apoptose er en styret proces: Ved apoptose går cellen ikke i stykker (som det sker ved nekrose, der medfører inflamma­tion).

Apoptotiske celler skrumper (det sker fordi kalium- og chlor-kanalerne ikke kan holdes lukkede). Under skrumpningen afsnøres der apoptotiske små-legemer, som spises af andre celler, såsom makrofager. Desuden sker der følgende ved apoptose:

?Cellekerne-membranen opløses ved apoptose

?DNA’et går i stykker

?Kromatinet fortættes (kondenserer)

?Phosphatidylserin flipper fra indersiden af cellemembranen til ydersiden af cellemembranen, hvorved andre celler (makrofag-celler) gøres opmærksom på, at cellen er under apoptose

?Desuden nedreguleres nogle spis-mig-ikke-signalstoffer på celleoverfladen, når cellen er under apoptose.

Man kan bekræfte apoptosen ved at påvise disse specielle ændringer i cellens struktur. Ændringerne igangsættes af en række regulatoriske proteiner i cellen, bl.a. en familie af cysteinproteaser (caspaser), hvoraf man kender 14 forskellige.

Caspaser er enzymer, der klipper proteiner over efter en asparaginsyre i proteinstrengen.

Apoptose-selvmord fjerner celler, som er overflødige (især under foster­udviklingen) eller fjerner celler, som er beskadigede som følge af

?Oxidativt stress

?Skader på cellens DNA

?Løsning fra underlaget

?Varme

?Kulde

?Radioaktiv bestråling

?Kemo

?Glykering (en kompliceret proces hvor protein, fedtstoffer og sukkerstoffer bindes sammen).

?En særlig vigtig faktor, som kan igangsætte apoptose, er mangel på en nødvendig vækstfaktor (konkurrencen mellem cellerne om vækstfaktorer forhindrer for tætte væv, eftersom celler, som taber i konkurrencen om en vækstfaktor, dør apoptose-døden). Autofagi Autofagi er en proces, hvorved cellen fjerner beskadigede bestanddele inde i cellen. Celledød ved autofagi er kendetegnet ved, at cellen under skrumpningen har flere dobbeltmembran-holdige vakuoler, hvori opløsning af forskellige cellebestanddele er foregået.

Komplicerede forhold Afhængig af situationen kan apoptose og autofagi være involveret i både sundhed og sygdom(ref.9453).

Det er desuden påvist, at både res­veratrol og D-vitamin stimulerer autofagi. Desuden har de fælles målmolekyler, såsom (de føromtalte) bcl-1 og bcl-2.

Ved lave doser virker resveratrol som et middel, der nedsætter celledød og beskytter hjertet, hvilket ses ved

?Stigende produktion af celleoverlevelsesproteiner.

?Forbedret hjertekammerfunktion (ventrikelfunktion) efter et iskæmisk hjerteanfald.

?Reduktion af størrelsen af hjerteinfarkt samt hjertemuskelcelle-apoptose.

?Ved opretholdelse af et stabilt redoxmiljø sammenlignet med en kontrol. Ved højere doser undertrykker res­veratrol bl.a. hjertefunktioner og forværrer omfanget af hjerte-infarkt (ref. 9453).

Både resveratrol og D-vitamin udøver kontrol af det glutamat-afhængige system, der opretholder niveauet af antioxidant-enzymer, og derfor spiller en nøglerolle i det cellulære forsvar mod frie radikaler.

Ved lave koncentrationer af res­veratrol kan res­veratrol opfange reaktive iltforbindelser (ROS) og dermed fungere som en antioxidant.

Men resveratrol i høje koncentrationer opfører sig omvendt, nemlig som en prooxidant.

D-vitamin kan ligeledes opføre sig hormetisk (ref. 9453). Resveratrol og D-vitamin påvirker nogle af de samme sygdomme Neurodegenerative sygdomme: Resveratrol kan efter omdannelse til et glucuronid-konjugat passere blod/hjerne-barrieren og udøve sin virkning direkte i hjernen i form af antioxidation og ved regulering af genernes aflæsning (ref.9453).

Mutantproteiner, der har tilbøjelighed til at danne sammenklumpninger, nedbrydes i de ­vakuoler, der dannes under autofagi-situa­tionen.

D-vitamin har med sin rolle i autofagi derfor en beskyttende funktion mod nervecelle-degenerative sygdomme som Amyotrofisk ­Sclerose, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom og Alzheimers demens (ref. 9453). G

lutamat (et salt af aminosyren glutaminsyre) er en nøglefaktor i cellers stofskifte(ref.9453), og glutamat er et vigtigt signalstof for nerveceller, idet det er den vigtigste neuro­transmitter i centralnervesystemet (kemisk signaloverfører mellem nabo-nerveceller).

Glutamat spiller også en vigtig rolle for opretholdelse af gluta­thion-niveauet, som indfanger frie radikaler, og dermed er en del af hjernens forsvar mod oxidation.

Det er påvist, at der er uorden i det glutamat-afhængige system ved en lang række neurologiske og psykiatriske sygdomme (depression, schizofreni, kroniske smerter, epilepsi, Alzheimer og Parkinson).

Både resveratrol og D-vitamin synes at have en vigtig indflydelse på det glutamat-afhængige system (ref. 9453).

Det er påvist, at D-vitamin virker som antioxidant og øger glutathion-koncentrationen inde ­i cellen og giver beskyttelse mod ­reaktive forbindelser i centralnervesystemet. D-vitamin er her et meget specielt "vitamin", idet det også har hormonvirkning.

Man har i laboratorieforsøg (in ­vitro) påvist, at resveratrol er i stand til at frembringe forøgelse af:

?Glutamat-optagelsen

?Glutaminsyntetase-aktiviteten

?Glutathion-niveauet.

I lave koncentrationer hæmmer resveratrol således produktionen af reaktive iltforbindelser (ROS) ved at øge niveauet af antioxidanten gluta­thion. Både resveratrol og D-vitamin kan spille vigtige roller ved visse sygdomme:

Hjertekar-sygdomme: Resveratrol har følgende virkninger af betydning for hjertet:

?Nedsætter mængden af "det lede cholesterol" LDL (low-density lipoprotein)

?Forøger koncentrationen af "det herlige cholesterol" HDL (high-density lipoprotein).

?Medfører blodkar-afslapning (inducerer vaso-relaksa­tion), hvilket højst sandsynligt skyldes igangsætning af nitrogenoxid (NO)-syntese.

?Hæmmer endothelin, der er en kraftigt virkende blodkar-sam­mentrækker (vaso-konstriktor).

?Nedsætter uregelmæssigt hjerte (hjertearyt­mi).

?Modvirker for høj blodplade-aktivitet og blodprop/blodkoagulering (aspirinlignende virkninger). Kræft: Både resveratrol og D-vitamin regulerer vigtige celle-signalmolekyler. Det er typisk faktorer, der regulerer kræftcellers apoptose-celledød eller celleoverlevelse, evt. uden at normale celler nødvendigvis påvirkes på ugunstig måde. Resveratrol og D-vitamin indvirker således på følgende faktorer:

?NF-kappaB

?Akt (en kinase, der regulerer celle­overlevelsessignaler)

?MAPF (mitogen-aktiveret proteinkinase)

?Fas-antigen-receptorer

?TNF-alfa

?bcl-2 og bcl-xL

?p53

Daniel Hayes (ref. 9453 [år2011]) har foreslået en hypotese om, at res­veratrol og D-vitamin vekselvirker på en måde, der i høj grad kan påvirke fortolkningen af kliniske afprøvninger af resveratrol og D-vitamin, både in vitro og in vivo.

Daniel Hayes underbygger sin antagelse ved at diskutere tre forskellige biologiske områder, som er relevante for denne hypotese. Det drejer sig om:

?Hormesis (dvs. at små mængder har modsat virkning af store mængder)

?Oxidation (anti­oxidation og det modsatte: "prooxidation")

?Programmeret celledød (apoptose og celledødelig autofagi).

Resveratrol og D-vitamin har begge hormetisk effekt og vekselvirker altså med hinanden. Det er derfor nødvendigt at have styr på mængden af D-vitamin, når resveratrol undersøges, og omvendt kende til resveratrol-status ved D-vitamin-studier.

Typisk måles vitamin-D ved at måle 25-hydroxy-D-vitamin (forkortet: 25(OH)D). Dette er det dominerende mellemprodukt af D-vitamin i blodet, og det bruges altså som markør for D-vitamin. På grund af vekselvirkningen mellem resveratrol og vitamin-D man derfor måle 25(OH)D-serumniveauer [serum er den flydende del af koaguleret blod], når man laver undersøgelser af resveratrols effekt.

Daniel Hayes har i artiklen "Res­veratrol and D-vitamin: Significant potential interpretative problems arising from their mutual processes, interactions and effects" (ref. 9453) understreget, hvor vigtig han mener, det er at tage højde for, at resveratrol og D-vitamin kan samvirke/vekselvirke/interagere på en måde, som der bør tages hensyn til ved fortolkning af resultater fra forsøg, der er udført med enten resveratrol og D-vitamin. Standardisering For at kunne sammenligne forskellige præ­kliniske og kliniske studier, anbefaler Ole Vang m.fl., at der fremstilles en standardudgave af ren resveratrol, således at de forskellige resultater kan sammenlignes (ref. 9423 [år2011]). Et sådan skridt vil være en kæmpefordel – inden for allergiforskningen fik standardisering af allergenpræparater således stor betydning for sammenligning af forskellige forskningsgruppers afprøvninger. Kliniske undersøgelser Når man tænker på, at der er udgivet flere tusinde publikationer om resveratrols virkning i laboratoriemodeller, gnavere og cellekulturer, er det bemærkelsesværdigt, at der kun er ganske få undersøgelser i mennesker (ref. 9472). Måske er den farmaceutiske industri tilbageholdende med kliniske afprøvninger, fordi resveratrol er et naturprodukt, foreslår artiklens forfattere, men der kan dog snart forventes resultater fra afprøvning af resveratrol i kræftpatienter, idet der er 6 kliniske afprøvninger undervejs.

De få data, der er fra kliniske afprøvninger af resveratrol, ser lovende ud, men forfatterne gør opmærksom på, at man ikke kan se bort fra, at neutrale eller negative fund fra kliniske afprøvninger måske ikke bliver publiceret, hvis dette kan få negativ virkning på finansiering af yderligere forskning (ref. 9472, James Smoliga 2011). Dansk frontforskning I juli 2011 blev et fireårigt dansk projekt påbegyndt med deltagelse fra Syddansk Universitet, Aarhus Universitet og Roskilde Universitet.

Det Strategiske Forskningsråd bevilligede 19 mill. kroner til at afprøve resveratrol på mennesker. I projektet vil overvægtige personer blive behandlet med resveratrol i et år. Forsøgsdeltagerne vil modtage resveratrol svarende til, hvad der er i 75 liter rødvin hver dag, oplyser professor Lars Porskjær Christensen fra SDU.

Før og efter afprøvningen foretages en helbredsundersøgelse af deltagerne, hvor blod og vævsprøver udtages til kemisk analyse og molekylærbiologiske undersøgelser. Urinprøver vil blive analyseret for res­veratrol-metabolitter.

Det bliver verdens hidtil mest tilbundsgående undersøgelse af resveratrols virkninger i mennesker.

Målet er at finde ud af, om resveratrol kan anvendes som forebyggende lægemiddel mod livsstilssygdomme. Det er desuden et mål at udvikle funktionelle fødevarer med bedre sundhedsfremmende egenskaber. Projektet kan følges på hjemmesiden www.lirmoi.com.

Tegn abonnement på

BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.

Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.

Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.