http://www.nature.com/mp/journal/v20/n3/full/mp201448a.html#aff3
Testosteron har vidtrækkende indflydelse på, hvordan autisme viser sig (fænotypisk variation). Fosterets testosteron påvirker udviklingen af øjenkontakt, ordforråd, begrænsning af interesseområder, mentaliseringsevnen, empati, sans for detaljer, systematisering og autistiske træk (ref.24 note 11). Foster-testosteron påvirker udviklingen af hjernens struktur og funktion i retning af kønsforskel-mønstre, men også i hjerneområder, der er kendt for den atypiske udvikling, som man ser ved autisme, samt ved andre unormale psykiske udviklinger, der er køns-afhængige. (ref.24 note 2), (ref.24 note 9), (ref.24 note 12).Teorien om den 'ekstremt-mandlige-hjerne'-autisme (ref.24 note 3), som primært drejer sig om de kognitive forhold ved autisme, forudsiger, at der i så fald må være mekanismer, der medfører for høje niveauer af fosterets testosteron (og andre kønssteroider) under udviklingen af autisme – herunder også af forstadierne til testosteron – og f.eks. estradiol, progesteron, 17-alfa-hydroxyprogesteron, androstendion, cortisol, Δ4 kønssteroid-reaktionsvejens enzymer, der indeholder cytochrom P-450 (dvs. CYP17A1, CYP19A1 og CYP11B1). (ref.24 note 13). Det første studie heraf, hvor prøvestørrelsen var stor nok til konklusioner, benytter den danske biobank på Statens Serum Institut (der indeholder over 100.000 prøver siden 1970'erne). Fostervandsprøver af personer født mellem 1993 og 1999 op opbevaret ved -20 ˚C blev sammenholdt med data fra det danske Psykiatriske Centralregister. Derved fandt man prøver fra individer, der senere fik diagnosen autisme, Aspergers syndrom eller PDD-NOS (GUA-autisme). Forskerne målte fostervandsblodets kønshormon-koncentration af dvs. progesteron, 17-alfa-hydroxyprogesteron, androstendion og testosteron (dvs. langs den CYP17 hjulpne syntesevej vedr. Δ4-kønssteroider). Man målte også fostervandsblodets indhold af cortisol (et glucocorticoid-steroidhormon uden for Δ4-kønssteroid-vejen) fordi det kan påvirke fosteret i retning af senere angst og ADHD, (ref.24 note 10), der ofte forekommer sammen med autisme. (ref.24 note 14).
Man fandt usædvanlige niveauer af steroiderne inklusiv testosteron og cortisol. Det tyder på en fejlregulering af reaktionsveje, som styres af cytochrom-P450-holdige enzymer, som katalyserer omdannelsen af hormoner i Δ4-reaktionsvejen og reaktionsvejen frem til cortisol. Man har tidligere fundet sammenhæng mellem autisme og enkeltnukleotid-ændringer i gener for CYP17A1, CYP19A1 og CYP11B1. (ref.24 note 13).
Man ved ikke om den ændrede hormonniveau-status skyldes noget i fosteret, i moderen, i moderkagen eller ydre miljøfaktorer, men det meste tyder på, at årsagen er noget i fosteret (ref.24 note 20). Primærkilden til det unaturlige niveau kan dog også være ved overførslen mellem moderen via moderkagen til fosteret. (ref.24 note 16) (ref.24 note 21), (ref.24 note 22). Moderkagen er i stand til at syntetisere kønshormoner fra starten af (de novo). Nemlig ud fra cholesterol i moderen, med hjælp fra prohormoner og steroid-forstadier i moderen eller i fosteret (ref.24 note 23). Aktive steroider, der produceres i moderkagen, kan både frigives til moderen (til styring af graviditeten) og til fosteret (til styring af fosterudviklingen) (ref.24 note 24). Steroider og deres receptorer virker ved at påvirke epigenetisk foster-programmering på den tidlige hjernes udvikling. Der er receptorer i cellekernen, og steroider kan ændre gen-ekspressionen ved direkte eller indirekte at påvirke epigenetiske processer, såsom histon-acetylering og DNA-methylering og har virkninger på dannelsen af mikroRNA og andet ikke-kodende RNA.
I de tidlige følsomme perioder af fosterhjernens udvikling er der kønsforskelle i DNA-methylering, de methyl-bindende proteiner samt i chromatin-ændringer og ekspressionen af mikroRNA . (ref.24 note 4), (ref.24 note 5), (ref.24 note 6).
Dette kan påvirke dannelsen af hjerneceller, cellers apoptose-død, synapsedannelse og nervecellers signaltransmission og immunsystemet, (ref.24 note 26). , (ref.24 note 27). Steroidreceptorer opregulerer Wnt-signalering via deres virkning på β-catenin, (ref.24 note 28), som er et molekyle, der har en afgørende rolle i celle-til-celle klæbning, og hvis dette sker på unormal måde kan der ske "minisøjle-fejldannelse" (ref.24 note 29) og andre abnormiteter ved synapserne i hjernen hos autister (ref.24 note 30). Interessant er det, at en gen, der er en fremtrædende autismekandidat, er involveret i synapsedannelsen, NLGN4X, hvilket viser kønsforskellighed i brugen af exon'er, og særligt udtalt under fosterudviklingen. (ref.24 note 31). Kønssteroider påvirker også de tidlige udviklingsmæssige ændringer i GABA-afhængig signalering. (ref.24 note 32). Stigninger i kønssteroider i det tidlige foster kan påvirke GABA-signalafgivende styring af balancen mellem det excitatoriske og det hæmmende i den autistiske hjerne. (ref.24 note 33), (ref.24 note 34). Steroidhormoner samvirker også immunsystemet. Et slående eksempel på dette er, hvor tidligt kønshormonerne påvirker kønsforskellene i hjernen (og påvirker adfærden) via kønshormonernes indvirkninger på mikroglia-aktiveringen (ref.24 note 26). Mange studier har observeret en bred vifte af unormale forhold ved immunsystemet ved autisme. (ref.24 note 35).
Man har tidligere fundet atypiske profiler af kemokiner og cytokiner i både fostervandsprøver og nyfødtes blod hos individer, der senere fik diagnosen autisme. (ref.24 note 36), (ref.24 note 37), (ref.24 note 38).
Cortisol er en biomarkør, der typisk er forbundet med stress. Cortisol-koncentrationen er forhøjet ved autisme på et tidligt tidspunkt i fosterudviklingen. Men selv om cortisol er et fremtrædende stress-hormon på senere tidspunkter i individets udvikling, kan cortisol godt have forskellige funktioner i de tidlige stadier af hjernens udvikling. I modsætning til i voksenalderen er cortisol og testosteron positivt relateret til hinanden under fosterudviklingen (ref.24 note 15), (ref.24 note 16) og dette kunne tyde på, at cortisol har en anden rolle at spille tidligt i hjernens udvikling end på et senere tidspunkt. Man er endnu ikke der, hvor man kan skimte udviklingen af en prænatal test af autisme. De nuværende resultater er baseret på gennemsnitlige tal, og ubrugelige til forudsigelse af individuelle diagnoser. Studiets resultater bør heller ikke anvendes som begrundelse for behandlinger, der er rettet mod kønssteroider. Nogen har allerede foreslået brug af androgen-blokkeren Lupron (ref.24 note 42) som en behandling for autisme, hvilket er helt uhensigtsmæssigt, af etiske grunde, af sikkerhedsmæssige grunden og fordi der ikke findes et rationale, der kan retfærdiggøre dets anvendelse mod autisme, da en stigning i steroid-dannende aktivitet i tidlig foster-udvikling ikke har direkte konsekvenser for brugen af androgen-blokerende lægemidler senere i livet. Kønshormoner har organisatoriske virkninger på udviklingen af hjernen i det tidlige fosterstadie, hvilket har tendens til at skabe varige, irreversible ændringer i, hvordan hjernen er organiseret på celleniveau (ref.24 note 7). , (ref.24 note 27). og behandlinger med f.eks. anti-testosteron langt senere i livet kan være ude af stand til at vende sådanne virkninger.
Studiet kan udvides til også at undersøge for østradiol (estradiol), der længe i andre arter end mennesket har været kendt for at have potente maskuliniserende virkninger på hjernen og den adfærdsmæssige udvikling (ref.24 note 45). I Genet CYP19A1 er koblet til autisme. Dette gen koder for proteinet aromatase, der omdanner testosteron til estradiol. Et andet gen, som ved visse gen-ekspressionsniveauer er koblet til autisme, er genet RORA (retinsyre-relateret receptor)), der bliver lavere ved testosteron-påvirkning og højere ved østradiol-påvirkning. Dette gen regulerer transskriptionen af flere autisme-associerede gener, herunder CYP19A1, og påvirker dered aromatase-niveauet, der omdanner testosteron til estradiol. (ref.24 note 46). , (ref.24 note 47).
Man mangler også at teste fostervandsprøver fra piger, som udvikler autisme. Desuden kan de samme testosteron-data tænkes at være forbundet med andre abnormiteter, bl.a. ADHD, angst, adfærdsforstyrrelser og stress (ref.24 note 14). (ref.24 note 48,). Måske er stigninger i fosterets steroid-aktivitet slet ikke er specifik for autisme. Men selv om hormonstigningen ikke er specifik for autisme, ville dette ikke nødvendigvis forringe betydningen af resultaterne, for en kombination med andre risikofaktorer for autisme og steroidhormonernes abnormiteter i den tidlige fosterudvikling kan måske vise sig at være specifik. Studiet er det første direkte bevis på, at steroidhormoner er forhøjet i fosterudviklingen af dem, der senere får autisme på grund af kønshormonstyrede programmeringsmekanismer i fosterhjernen, så der udvikles autisme.
- .O'Connor TG, Heron J, Golding J, Glover V. Maternal antenatal an xiety and behavioural/emotional problems in children: a test of a programming hypothesis. J Child Psychol Psychiatry 2003; 44: 1025–1036. | (ref.24 note (ref.24 note Article). | (ref.24 note (ref.24 note PubMed). | (ref.24 note
Acknowledgements
This study was supported by a program grant from the Medical Research Council UK (MRC) awarded to SBC, project grants from Nancy Lurie Marks Family Foundation, Wellcome Trust and the Autism Research Trust awarded to SBC, a fellowship from the British Academy and Jesus College, Cambridge awarded to MVL. The funding organizations had no role in the design and conduct of the study; in the collection, management, analysis and interpretation of the data; or in the preparation, review or approval of the manuscript. We are grateful to Malcolm Bang for his role in setting up the study, and to Ieuan Hughes, Rebecca Knickmeyer, Kevin Taylor, Svetlana Lutchmaya, Meng-Chuan Lai, Alexa Pohl and Dwaipayan Adhya for valuable discussion. This work was conducted in collaboration with the NIHR CLAHRC for Cambridgeshire and Peterborough NHS Foundation Trust.
Tegn abonnement på
BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.
Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.
Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.
.
Tegn abonnement på
BioNyt Videnskabens Verden (www.bionyt.dk) er Danmarks ældste populærvidenskabelige tidsskrift for naturvidenskab. Det er det eneste blad af sin art i Danmark, som er helliget international forskning inden for livsvidenskaberne.
Bladet bringer aktuelle, spændende forskningsnyheder inden for biologi, medicin og andre naturvidenskabelige områder som f.eks. klimaændringer, nanoteknologi, partikelfysik, astronomi, seksualitet, biologiske våben, ecstasy, evolutionsbiologi, kloning, fedme, søvnforskning, muligheden for liv på mars, influenzaepidemier, livets opståen osv.
Artiklerne roses for at gøre vanskeligt stof forståeligt, uden at den videnskabelige holdbarhed tabes.
Recent Comments